計劃書編號D4326C00003
試驗已結束
2024-05-01 - 2025-12-31
Phase II
召募中2
ICD-10K70.0
酒精性脂肪肝
ICD-9571.0
酒精性脂肪肝
一項兩部分、第IIa/b期、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照、平行分組的劑量範圍試驗，對於具有肝門靜脈高壓特徵的肝硬化受試者，評估 Zibotentan 和 Dapagliflozin 合併療法以及Dapagliflozin 單一療法相較於安慰劑的療效、安全性和耐受性
-
試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
具有肝門靜脈高壓特徵之肝硬化
試驗目的
本試驗旨在對於具有肝門靜脈高壓特徵的肝硬化受試者 ，評估 zibotentan 加上dapagliflozin 以及 dapagliflozin 單一療法相較於安慰劑治療 6 週時對於肝靜脈壓力梯度(HVPG) 反應的影響。
藥品名稱
膠囊劑
錠劑
錠劑
主成份
Zibotentan
6820602210
6820602210
劑型
909
110
110
劑量
1 mg, 2.5 mg, 5 mg
10 mg
10 mg
評估指標
HVPG 自基準期至第 6 週的絕對變化。
主要納入條件
年齡（所有受試者）
1 受試者簽署受試者同意書時的年齡必須為大於等於18 歲且小於等於80 歲。
受試者類型與疾病特性（僅限 A 部分）
2 A 部分受試者必須符合下列條件：
(a) 依序臨床和／或組織學資料診斷患有肝硬化，且 (i) 具肝門靜脈高壓特徵或 (ii) 肝臟硬度大於等於21 kPa。
(b) MELD 分數小於15。
(c) Child-Pugh 分數小於等於6。
(d) 無臨床上明顯的腹水。
(e) 依據試驗主持人或一般執業人員的認定，在給藥前 1 個月內未有肝功能惡化的證據（例如：肝臟疾病狀態之徵象、症狀或實驗室參數未表現出臨床上顯著的變化）。
(f) 由中央判讀人員判定為 HVPG 記錄品質良好。
受試者類型與疾病特性（僅限 B 部分）
3 B 部分受試者必須符合下列條件：
(a) 依據臨床和／或組織學資料診斷患有肝硬化，且曾有代償不全或代償性肝硬化伴隨臨床上顯著肝門靜脈高壓的徵象，例如內視鏡檢查顯示靜脈曲張，或造影顯示側枝循環（在篩選前 12 個月內測得），或於篩選(第 1 次回診)時使用瞬時振動彈性成像測量的肝臟硬度大於25 kPa 或大於20 kPa，且血小板計數小於 150 x 10^9（篩選，第 1 次回診）。
(b) 於篩選(第 2次回診)時由中央判讀人員判定為 HVPG 記錄品質良好，且 HVPG大於10 mmHg。
(c) MELD 分數小於15。
(d) Child-Pugh 分數小於10。
(e) 第一劑前 1 個月內未患有腹水，或患有最高至等級 2 的腹水且未改變利尿劑治療，且在過去一個月內未接受腹腔穿刺術，或篩選時未預定在接下來 4 個月內接受腹腔穿刺術。
(f) 依據試驗主持人或一般執業人員的認定，在給藥前 1 個月內未有肝功能惡化的證據（例如：肝臟疾病狀態之徵象、症狀或實驗室參數未表現出臨床上顯著的變化）。
藥物治療（所有受試者）
4 目前或先前（納入前 1 個月內）未曾接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白–2 (SGLT2) 抑制劑或內皮素受體拮抗劑 (ERA) 的臨床治療。
5 未使用或使用穩定劑量的乙型阻斷劑，且在第一劑試驗治療前 1 個月內未大幅調整劑量。
性交與避孕／屏障要求
6 男性或不具生育能力的女性。
a) 自簽署受試者同意書起、和直至最後一劑試驗治療後 3 個月期間，男性受試者必須已手術絕育、禁慾，或者必須與其女性伴侶共同使用一種高度有效的避孕方法，以避免伴侶懷孕。此外，在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內，男性受試者應使用保險套。男性試驗受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。高度有效避孕方法的定義為，當一致且正確地使用時，失敗率可達到每年低於 1% 的方法。
b) 在篩選時，女性受試者必須符合以下其中一項條件，確認不具生育能力：
i. 停經後：定義為停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經至少 12 個月；且經中央實驗室檢測 FSH 濃度落在停經後範圍內（註：停經後範圍必須依據所使用的特定 FSH 檢測進行檢查）。若未達到無月經 12 個月，單次 FSH 測量不足以定義停經後標準。若為圍停經期或經期不頻繁且 FSH 濃度不一，女性應視為具生育能力，且因此不符合參與本試驗的資格。
ii. 有子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術但非輸卵管結紮的不可逆手術絕育紀錄。
篩選時的驗孕結果必須為陰性，且不得正在哺乳。
知情同意（所有受試者）
7 有能力簽署受試者同意書，其中包含遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
8 在進行任何必要性試驗特定程序、檢體採集與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
9 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書。
1 受試者簽署受試者同意書時的年齡必須為大於等於18 歲且小於等於80 歲。
受試者類型與疾病特性（僅限 A 部分）
2 A 部分受試者必須符合下列條件：
(a) 依序臨床和／或組織學資料診斷患有肝硬化，且 (i) 具肝門靜脈高壓特徵或 (ii) 肝臟硬度大於等於21 kPa。
(b) MELD 分數小於15。
(c) Child-Pugh 分數小於等於6。
(d) 無臨床上明顯的腹水。
(e) 依據試驗主持人或一般執業人員的認定，在給藥前 1 個月內未有肝功能惡化的證據（例如：肝臟疾病狀態之徵象、症狀或實驗室參數未表現出臨床上顯著的變化）。
(f) 由中央判讀人員判定為 HVPG 記錄品質良好。
受試者類型與疾病特性（僅限 B 部分）
3 B 部分受試者必須符合下列條件：
(a) 依據臨床和／或組織學資料診斷患有肝硬化，且曾有代償不全或代償性肝硬化伴隨臨床上顯著肝門靜脈高壓的徵象，例如內視鏡檢查顯示靜脈曲張，或造影顯示側枝循環（在篩選前 12 個月內測得），或於篩選(第 1 次回診)時使用瞬時振動彈性成像測量的肝臟硬度大於25 kPa 或大於20 kPa，且血小板計數小於 150 x 10^9（篩選，第 1 次回診）。
(b) 於篩選(第 2次回診)時由中央判讀人員判定為 HVPG 記錄品質良好，且 HVPG大於10 mmHg。
(c) MELD 分數小於15。
(d) Child-Pugh 分數小於10。
(e) 第一劑前 1 個月內未患有腹水，或患有最高至等級 2 的腹水且未改變利尿劑治療，且在過去一個月內未接受腹腔穿刺術，或篩選時未預定在接下來 4 個月內接受腹腔穿刺術。
(f) 依據試驗主持人或一般執業人員的認定，在給藥前 1 個月內未有肝功能惡化的證據（例如：肝臟疾病狀態之徵象、症狀或實驗室參數未表現出臨床上顯著的變化）。
藥物治療（所有受試者）
4 目前或先前（納入前 1 個月內）未曾接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白–2 (SGLT2) 抑制劑或內皮素受體拮抗劑 (ERA) 的臨床治療。
5 未使用或使用穩定劑量的乙型阻斷劑，且在第一劑試驗治療前 1 個月內未大幅調整劑量。
性交與避孕／屏障要求
6 男性或不具生育能力的女性。
a) 自簽署受試者同意書起、和直至最後一劑試驗治療後 3 個月期間，男性受試者必須已手術絕育、禁慾，或者必須與其女性伴侶共同使用一種高度有效的避孕方法，以避免伴侶懷孕。此外，在試驗期間和最後一劑試驗治療後 3 個月內，男性受試者應使用保險套。男性試驗受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。高度有效避孕方法的定義為，當一致且正確地使用時，失敗率可達到每年低於 1% 的方法。
b) 在篩選時，女性受試者必須符合以下其中一項條件，確認不具生育能力：
i. 停經後：定義為停止所有外源性荷爾蒙治療後無月經至少 12 個月；且經中央實驗室檢測 FSH 濃度落在停經後範圍內（註：停經後範圍必須依據所使用的特定 FSH 檢測進行檢查）。若未達到無月經 12 個月，單次 FSH 測量不足以定義停經後標準。若為圍停經期或經期不頻繁且 FSH 濃度不一，女性應視為具生育能力，且因此不符合參與本試驗的資格。
ii. 有子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術但非輸卵管結紮的不可逆手術絕育紀錄。
篩選時的驗孕結果必須為陰性，且不得正在哺乳。
知情同意（所有受試者）
7 有能力簽署受試者同意書，其中包含遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
8 在進行任何必要性試驗特定程序、檢體採集與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
9 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書。
主要排除條件
醫療狀況（所有受試者）
1 經試驗主持人判定，認為有任何臨床上顯著疾病的證據，顯示受試者不適合參與試驗。
2 慢性膽汁鬱積性肝病引起的肝硬化。
3 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST)大於等於150 U/L 和／或總膽紅素大於等於3 × ULN。
4 有任何肝細胞癌病史。
5 有任何肝門靜脈血栓的病史。
6 曾接受肝臟移植，或預期將在篩選後 6 個月內接受肝臟移植。
7 曾接受經頸靜脈肝內門脈系統靜脈分流術 (TIPS)，或預定將在納入試驗後 6 個月內進行 TIPS。
8 篩選時酒精呼氣檢測或藥物濫用篩檢（不包括受試者平常看診的醫師開立的藥物）結果為陽性。
9 持續或曾大量飲酒，而預期會妨礙正確遵從試驗程序。
10 過去 1 年內曾接受 C 型肝炎病毒 (HCV) 積極治療，或接受 B 型肝炎病毒 (HBV) 抗病毒療法不到 1 年。
11 活動性泌尿道感染或生殖器感染。
12 控制不良的糖尿病（HbA1c 大於 8.5% 或 大於 69 mmol/mol）。
13 患有第 1 型糖尿病 (T1DM) 的受試者。
14 過去 6 個月內曾接受腎臟移植或慢性腎臟替代療法，或接受短期透析。
15 eGFR 小於 60 mL/min/1.73m^2（使用肌酸酐計算並按年齡和性別調整的 eGFR (eGFRcr[AS])）。
16 篩選前 3 個月內曾發生急性冠狀動脈症候群事件。
17 姿勢性低血壓或低血壓（收縮壓 小於 95 mmHg 或舒張壓 小於 60 mmHg）。
18 在給予試驗治療前 14 天內曾接受細胞色素 P450 (CYP) 3A4 強效抑制劑或 CYP3A4 強效或中效誘導劑治療的受試者（表 7）（聖約翰草為 21 天）；這包括若經常食用或大量食用葡萄柚和葡萄柚汁。
19 由試驗主持人判定為曾經或目前對於鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑 (SGLT2i)（例如：dapagliflozin、empagliflozin）、zibotentan 或其他內皮素受體拮抗劑 (ERA) （例如：ambrisentan、atrasentan、bosentan）、或藥品的任何賦形劑過敏／發生過敏反應。
20 有任何臨床上顯著的慢性疾病或疾患（例如：心血管、胃腸道、肝臟、腎臟、神經、肌肉骨骼、內分泌、代謝、精神、重大生理損傷），經試驗主持人判定可能使受試者因參與試驗而面臨風險，或由試驗主持人判定為受試者症狀的可能替代主要原因，例如：
(a) 貧血，定義為血紅素 (Hb) 濃度 小於 100 g/L 或 10 g/dL。
(b) Wernicke 氏腦病變或 Korsakoff 氏症候群。
(c) 人類免疫缺乏病毒 (HIV) 病史。
21 關於嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 的以下任何一項：
(a) 有 COVID-19 感染的症狀，或近期在納入試驗前 14 天內的檢測結果為陽性。
(b) 過去 3 個月內曾因 COVID-19 感染住院且需要醫院醫療照護（氧氣療法、機械通氣、加護病房住院等）的受試者。
22 藥物毒性或感染引起的急性肝臟損傷。
醫療病況（僅限 A 部分）
23 國際標準化比値 (INR)大於1.5。
24 血清／血漿白蛋白濃度 小於等於35 g/L。
25 血小板計數 小於75 × 10^9/L。
26 有腹水病史。
27 有肝性肋膜積水病史。
28 有門脈肺高壓症候群病史。
29 有肝性腦病變病史。
30 有靜脈曲張出血病史。
31 有急性腎臟損傷病史。
32 有心臟衰竭病史，包括高輸出心臟衰竭（例如：因甲狀腺機能亢進或 Paget 氏症引起）。
醫療病況（僅限 B 部分）
33 INR 大於 1.7。
34 血清／血漿白蛋白濃度小於等於 28 g/L。
35 血小板計數 小於 50 × /10^9L。
36 篩選前 3 個月內有急性腎臟損傷。
37 篩選前 6 個月內有 West Haven 等級 2 或以上的腦病變病史。
38 篩選前 6 個月內曾發生靜脈曲張出血。
39 患有紐約心臟協會 (NYHA) 功能性心臟衰竭第 III 或 IV 級，或患有不穩定型心臟衰竭，而需要住院以最佳化心臟衰竭治療，以及尚未在篩選前 6 個月內穩定接受心臟衰竭療法者。
40 需要特定其他治療的心肌病變所引起的心臟衰竭：例如，因心包疾病引起的心肌病變、類澱粉沉積症或其他浸潤性疾病、與先天性心臟病相關的心肌病變、原發性肥厚性心肌病變、與毒性或感染性病症相關的心肌病變（即化療、感染性心肌炎、敗血性心肌病變）。
41 高輸出心臟衰竭（例如：因甲狀腺機能亢進或 Paget 氏症引起）。
42 因原發性心臟瓣膜疾病／功能障礙引起心臟衰竭、嚴重功能性二尖瓣或三尖瓣功能不全，或預定進行心臟瓣膜修復／置換。
先前／同時的臨床試驗經驗（所有受試者）
43 在隨機分配前 3 個月內，曾參與使用試驗性藥品的另一項臨床試驗。
其他排除條件（所有受試者）
44 參與規劃和／或進行本試驗（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
45 試驗主持人判斷，若受試者不太可能遵守試驗程序、限制與要求，則受試者不應參與試驗。
46 與懷孕或哺乳伴侶有性生活關係的男性受試者。
47 對顯影劑過敏。
48 易受傷害的受試者，例如拘留、受監護或託管、或依政府或司法命令交付給機構的受保護成人。
同意參與選擇性基因檢體採集受試者的排除條件（所有受試者）
下列受試者不符合選擇性基因檢體採集的同意資格：
49 曾接受同種異體骨髓移植。
50 基因檢體採集前 120 天內曾接受非白血球減除的全血輸血。
1 經試驗主持人判定，認為有任何臨床上顯著疾病的證據，顯示受試者不適合參與試驗。
2 慢性膽汁鬱積性肝病引起的肝硬化。
3 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST)大於等於150 U/L 和／或總膽紅素大於等於3 × ULN。
4 有任何肝細胞癌病史。
5 有任何肝門靜脈血栓的病史。
6 曾接受肝臟移植，或預期將在篩選後 6 個月內接受肝臟移植。
7 曾接受經頸靜脈肝內門脈系統靜脈分流術 (TIPS)，或預定將在納入試驗後 6 個月內進行 TIPS。
8 篩選時酒精呼氣檢測或藥物濫用篩檢（不包括受試者平常看診的醫師開立的藥物）結果為陽性。
9 持續或曾大量飲酒，而預期會妨礙正確遵從試驗程序。
10 過去 1 年內曾接受 C 型肝炎病毒 (HCV) 積極治療，或接受 B 型肝炎病毒 (HBV) 抗病毒療法不到 1 年。
11 活動性泌尿道感染或生殖器感染。
12 控制不良的糖尿病（HbA1c 大於 8.5% 或 大於 69 mmol/mol）。
13 患有第 1 型糖尿病 (T1DM) 的受試者。
14 過去 6 個月內曾接受腎臟移植或慢性腎臟替代療法，或接受短期透析。
15 eGFR 小於 60 mL/min/1.73m^2（使用肌酸酐計算並按年齡和性別調整的 eGFR (eGFRcr[AS])）。
16 篩選前 3 個月內曾發生急性冠狀動脈症候群事件。
17 姿勢性低血壓或低血壓（收縮壓 小於 95 mmHg 或舒張壓 小於 60 mmHg）。
18 在給予試驗治療前 14 天內曾接受細胞色素 P450 (CYP) 3A4 強效抑制劑或 CYP3A4 強效或中效誘導劑治療的受試者（表 7）（聖約翰草為 21 天）；這包括若經常食用或大量食用葡萄柚和葡萄柚汁。
19 由試驗主持人判定為曾經或目前對於鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑 (SGLT2i)（例如：dapagliflozin、empagliflozin）、zibotentan 或其他內皮素受體拮抗劑 (ERA) （例如：ambrisentan、atrasentan、bosentan）、或藥品的任何賦形劑過敏／發生過敏反應。
20 有任何臨床上顯著的慢性疾病或疾患（例如：心血管、胃腸道、肝臟、腎臟、神經、肌肉骨骼、內分泌、代謝、精神、重大生理損傷），經試驗主持人判定可能使受試者因參與試驗而面臨風險，或由試驗主持人判定為受試者症狀的可能替代主要原因，例如：
(a) 貧血，定義為血紅素 (Hb) 濃度 小於 100 g/L 或 10 g/dL。
(b) Wernicke 氏腦病變或 Korsakoff 氏症候群。
(c) 人類免疫缺乏病毒 (HIV) 病史。
21 關於嚴重特殊傳染性肺炎 (COVID-19) 的以下任何一項：
(a) 有 COVID-19 感染的症狀，或近期在納入試驗前 14 天內的檢測結果為陽性。
(b) 過去 3 個月內曾因 COVID-19 感染住院且需要醫院醫療照護（氧氣療法、機械通氣、加護病房住院等）的受試者。
22 藥物毒性或感染引起的急性肝臟損傷。
醫療病況（僅限 A 部分）
23 國際標準化比値 (INR)大於1.5。
24 血清／血漿白蛋白濃度 小於等於35 g/L。
25 血小板計數 小於75 × 10^9/L。
26 有腹水病史。
27 有肝性肋膜積水病史。
28 有門脈肺高壓症候群病史。
29 有肝性腦病變病史。
30 有靜脈曲張出血病史。
31 有急性腎臟損傷病史。
32 有心臟衰竭病史，包括高輸出心臟衰竭（例如：因甲狀腺機能亢進或 Paget 氏症引起）。
醫療病況（僅限 B 部分）
33 INR 大於 1.7。
34 血清／血漿白蛋白濃度小於等於 28 g/L。
35 血小板計數 小於 50 × /10^9L。
36 篩選前 3 個月內有急性腎臟損傷。
37 篩選前 6 個月內有 West Haven 等級 2 或以上的腦病變病史。
38 篩選前 6 個月內曾發生靜脈曲張出血。
39 患有紐約心臟協會 (NYHA) 功能性心臟衰竭第 III 或 IV 級，或患有不穩定型心臟衰竭，而需要住院以最佳化心臟衰竭治療，以及尚未在篩選前 6 個月內穩定接受心臟衰竭療法者。
40 需要特定其他治療的心肌病變所引起的心臟衰竭：例如，因心包疾病引起的心肌病變、類澱粉沉積症或其他浸潤性疾病、與先天性心臟病相關的心肌病變、原發性肥厚性心肌病變、與毒性或感染性病症相關的心肌病變（即化療、感染性心肌炎、敗血性心肌病變）。
41 高輸出心臟衰竭（例如：因甲狀腺機能亢進或 Paget 氏症引起）。
42 因原發性心臟瓣膜疾病／功能障礙引起心臟衰竭、嚴重功能性二尖瓣或三尖瓣功能不全，或預定進行心臟瓣膜修復／置換。
先前／同時的臨床試驗經驗（所有受試者）
43 在隨機分配前 3 個月內，曾參與使用試驗性藥品的另一項臨床試驗。
其他排除條件（所有受試者）
44 參與規劃和／或進行本試驗（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
45 試驗主持人判斷，若受試者不太可能遵守試驗程序、限制與要求，則受試者不應參與試驗。
46 與懷孕或哺乳伴侶有性生活關係的男性受試者。
47 對顯影劑過敏。
48 易受傷害的受試者，例如拘留、受監護或託管、或依政府或司法命令交付給機構的受保護成人。
同意參與選擇性基因檢體採集受試者的排除條件（所有受試者）
下列受試者不符合選擇性基因檢體採集的同意資格：
49 曾接受同種異體骨髓移植。
50 基因檢體採集前 120 天內曾接受非白血球減除的全血輸血。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
20 人
-
全球人數
165 人
