角膜輪狀部幹細胞缺損

評估對角膜輪狀部幹細胞缺損患者以手術方式植入自體口腔黏膜上皮細胞層片的安全性與初步療效性探討

片狀

Autologous Oral Mucosal Epithelial Cell Sheets

988

3~12x10^5 cells/cell sheet

安全性分析，包含：
1.實驗室檢查結果：從基準點（執行細胞層片移植）到後續預定診次的變化，直到最後一次可評估之診次。檢驗的項目包含：
A.血清生物化學檢驗
電解質（Electrolytes）：包含鈉、鉀、鈣（sodium, potassium, calcium）。
肝功能：包含白蛋白（albumin）、總蛋白（total protein）、總膽紅素（total bilirubin）、鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase [ALP]）、天門冬胺酸胺基轉移酶（aspartate transaminase [AST]）、血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶（alanine aminotransferase [ALT]）。
腎功能檢查包含血中尿素氮（blood urea nitrogen [BUN]）、血清肌酸酐（serum creatinine）。
B.血液學
完整的血球計數，包括紅血球（RBC）、白血球（WBC）和血小板（Platelet）計數;白血球次族群分析包括嗜中性球（neutrophils）、嗜酸性球（eosinophils）、嗜鹼性球（basophils）、淋巴細胞（lymphocytes）、單核球（monocytes）以及血紅素（hemoglobin）與紅血球容積比（hematocrit）。
C.尿液分析
尿液之pH、顏色、外觀、比重、紅血球、白血球、葡萄糖、蛋白質、酮體（ketones）和亞硝酸鹽（nitrite）。
2.研究期間之不良事件發生率，特別是眼部的發炎、感染、與角膜穿孔事件。
3.理學檢查：從基準點到後續預定診次的變化，直到最後一次可評估之診次。
4.生命徵象：從基準點到後續預定診次的變化，直到最後一次可評估之診次。

1.受試者年滿20歲至65歲，且取得簽署之書面知情同意書。
2.受試者能夠遵從計畫書所述之條件、指示及限制。
3.受試者經診斷，為慢性、無法回復、目前無療法可用的單眼或雙眼角膜上皮缺損受試者，包含：
A.中重度角膜上皮幹細胞缺乏症（角膜輪狀部幹細胞缺損），影響範圍1/2輪部以上，先前治療/手術無法改善其病症。
B.化學性灼傷，影響範圍1/2輪部以上，先前治療/手術無法改善其病症。
C.感染性角膜上皮吞噬，包含細菌、真菌、及病毒感染。感染必須治療至穩定，影響範圍1/2輪部以上，先前治療/手術無法改善其病症。
4.若受試者雙眼之角膜上皮缺損皆符合納入條件，則選擇輪部影響範圍較大的眼睛作為治療組；若輪部影響範圍相等，則選擇影響範圍在角膜中央直徑4 mm圓圈內面積較多者；若雙眼角膜上皮缺損影響程度相等，則隨機選擇一眼作為治療組並紀錄之。每位受試者僅接受單眼之細胞層片移植。
5.受試者為非吸煙者，或已有大於一年以上的戒菸史，吸菸類型包括電子菸或是任何尼古丁的替代療法。
6.受試者為非嚼食檳榔者，或已有大於一年以上的戒除嚼食檳榔史。
7.凝血因子正常，非易出血的體質（bleeding diathesis），且有足夠的凝血功能，定義為活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromoboplastin Time, aPTT）或凝血酶原時間（Prothrobin Time, PT）≤ 1.5倍正常值上限。
8.受試者在篩選期時，下列實驗室檢驗值在試驗醫院正常值範圍內：
A.白血球細胞數
B.紅血球細胞數
C.血小板數目
D.血紅素
9.有生育潛力的女性受試者（自青春期至停經後兩年內）應在篩選期間和試驗期間確認未懷孕或未哺乳。
10.有生育潛力的受試者應在試驗期間至少使用以下任一種避孕方式：
A.完全禁慾（如果與受試者的平常的生活方式一致）或定期禁慾（例如根據排卵周期算出安全期）。但性交中斷是不可接受的避孕方法。
B.接受給藥前至少 6 週，進行女性避孕手術（如雙側卵巢全切除術、全子宮切除術或輸卵管結紮術）。若施行部分卵巢切除術的情況下，需額外評估相關激素的水平才能確認其生殖能力。
C.篩選期前至少 6 個月，進行男性避孕手術。對於研究中的女性受試者而言，執行輸精管切除術的男性伴侶應為該受試者的唯一伴侶。
D.實施以下列出的任何方法的兩種組合：（D.1 + D.2 或 D.1 + D.3 或D.2 + D.3）：
D.1使用口服，注射或植入的荷爾蒙避孕方法或其他具有類似功效（失敗率<1％）的荷爾蒙避孕方法，例如陰道避孕環或經皮植入式荷爾蒙避孕法。
D.2放置子宮內避孕裝置（IUD）或子宮內避孕系統（IUS）。
D.3避孕套法，如使用合格之保險套。

1.受試者具有已被明確診斷的疾病或存在臨床上嚴重且危及生命的疾病，包含但不限於：
A.嚴重未受控的糖尿病
B.結核病
C.心血管疾病（例如：急性心衰竭、不穩定的冠狀動脈疾病、先天性心臟病、未受治療的心臟瓣膜疾病、未受治療的心律不整等）
D.嚴重肺部疾病
2.受試者於篩選期前5年內有惡性腫瘤病史，除了已完全治癒的原位皮膚基底癌、原位皮膚鱗狀細胞癌、原位子宮頸癌。
3.受試者在簽署受試者同意書前3個月內有確診口腔、咽部或喉部之真菌、細菌、或是病毒感染的醫學紀錄。
4.受試者在簽屬受試者同意書前1個月內有牙科診療的醫學紀錄（包含但不限於拔牙、根管治療、或洗牙）。
5.受試者預計執行口腔黏膜上皮組織採集前7天內，以下疾病測試呈陽性者：
人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）
人類免疫缺陷病毒2（HIV-II）
B型肝病毒（HBV）
C型肝炎病毒（HCV）
梅毒螺旋體
淋病奈瑟氏菌
人類T細胞白血病病毒I / II（HTLV-I / II）
6.受試者具有感染庫賈氏病風險者，包含以下病史、家族病史或生活型態：
曾接受非合成硬腦膜移植（non-synthetic dura mater transplant）
曾接受人類腦下垂體生長激素（human pituitary-derived growth hormone）的治療者
有一位以上血親被診斷患有庫賈氏症
從1980年初至1996年底，曾在英國累積居住超過3個月或更長時間；或在1980到現在之間曾在英國或法國接受過輸血或輸血；或在歐洲累積居住超過5年以上之捐贈者
7.受試者預計執行口腔黏膜上皮組織採集前60天內曾參與其他臨床試驗案之介入性治療。
8.受試者具有其他眼部症狀或疾病，包含但不限於：
A.篩選前1個月內有急性眼部感染（包含細菌、真菌、或病毒感染）或發炎症
B.重度瞼球粘連（total symblepharon）
C.重度眼瞼閉合不全（severe lagophthalmus）
D.重度眼瞼位置異常（severe eyelid malposition）
E.眼內壓（intraocular pressure）≥ 25 mmHg
F.控制不良之青光眼（定義為即使接受最大劑量或超過三種降低眼內壓之眼用製劑，但眼內壓仍 > 21 mmHg）
G.已被診斷之玻璃體、視網膜或視神經病變
H.嚴重乾眼症（定義為Schirmer score ≤ 2 mm/5 min與fluorescein tear break-up time = immediate break）("The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007)," 2007)
I.先前角膜移植失敗者
9.受試者對於抗生素、局部麻醉劑、血管收縮素、螢光素（fluorescein）等在本試驗流程會使用的藥品或檢測試劑過敏。
10.受試者具有以下檢測項目異常：
A.糖化血紅素（HbA1c） > 8.5%
B.腎絲球過濾率（eGFR）< 60 mL/min/1.73 m2
C.天門冬胺酸胺基轉移酶（Aspartate transaminase [AST]）或血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶（Alanine aminotransferase [ALT]）> 3倍正常檢測值上限
D.總膽紅素（total bilirubin）> 2倍正常檢測值上限
11.受試者無法於執行口腔黏膜上皮組織採集與接受細胞層片移植手術前後7天暫時停止使用抗血小板藥物（如aspirin、persantin）和/或抗凝血藥物（如warfarin）。
12.於接受口腔黏膜上皮組織採集手術前使用下列藥物/醫學處置：
A.1個月內或下列藥物種類之5個半衰期內使用全身性或眼部局部給予之具細胞毒性之治療藥物，如抗癌藥（例如：烷化劑 [alkylating agents]、鉑類藥物 [platinum-based chemotherapy]、甲氨蝶呤 [methotrexate]、氟尿嘧啶 [fluorouracil]等）、免疫抑制藥物（例如：鈣調磷酸酶抑制劑 [calcineurin inhibitor]、DNA生合成抑制劑 [如azathioprine、mycophenolate]等）
B.6個月內使用其他細胞治療製劑
13.對本研究藥物及製造過程中的原料有過敏病史者，包含sulbactam、streptomycin、amphotericin B。
14.根據國際疾病分類標準第10版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision, ICD-10），受試者有酒精或藥物成癮病史。
15.受試者有潛在的醫療、精神或心理方面的狀況；或有口腔上皮黏膜採集過程處置之禁忌症，或試驗主持人經評估後判定其不適合參加本試驗。
16.受試者於試驗期間，無法停止使用下列禁止使用之藥物或治療：
任何種類之隱形眼鏡（除了Visit 4至Visit 6以外）
含生長因子或自體血漿之眼用製劑
全身性或眼部局部給予之具細胞毒性之治療藥物，如抗癌藥（例如：烷化劑 [alkylating agents]、鉑類藥物 [platinum-based chemotherapy]、甲氨蝶呤 [methotrexate]、氟尿嘧啶 [fluorouracil]等）、免疫抑制藥物（例如：鈣調磷酸酶抑制劑 [calcineurin inhibitor]、DNA生合成抑制劑 [如azathioprine、mycophenolate]等）
其他細胞治療製劑