神經性膀胱逼尿肌過動症

主要目標： 向兒童群體提供多種劑量的藥物後評估 mirabegron 的療效。 次要目標： 向兒童群體提供多種劑量的藥物後評估 mirabegron 的安全性與耐受性。 向兒童群體提供多種劑量的藥物後評估 mirabegron 的藥物動力學。

貝坦利

Mirabegron

Granules for Oral Suspension
錠劑
錠劑

830
25
50

主要：
療效
治療 24 週後 MCC 相對基準線的變化（基於灌注尿動力學）

次要：
療效
基於灌注尿動力學:
在第 5 次訪視/第 4 週和第 8 次訪視/第 24 週時，下述各項相對基準線的變化：
•膀胱最大容積（MCC）（只在第 5 次訪視/第 4 週）
•膀胱順應性 (∆V/∆P)
•在灌注結束前過動性逼尿肌收縮 (> 15 cm H20) 的次數
•灌注結束時的逼尿肌壓力
•在首次過動性逼尿肌收縮 (> 15 cm H20) 前的灌注量

基於電子日誌：
在第 4 次訪視/第 2 週、第 5 次訪視/第 4 週、第 6 次訪視/第 8 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週、第 9 次訪視/第 36 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時， 下述各項相對基準線的變化：
•每次導尿量的平均值
•最大導尿量
•最大日間導尿量
•晨間導尿量的平均值（依據受試者睡醒後的第一次導尿）
•每天（白天及夜晚）漏尿次數的平均值
•7 天（白天及夜晚）中的乾燥（無漏尿）天數

基於調查問卷：
•在第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，兒童尿失禁調查問卷
(PIN-Q) 相對基準線的變化
•在第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，患者整體印象與嚴重度量表 (PGI-S) 相對基準線的變化
•第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時的可接受性調查問卷
•第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時的臨床整體印象變化(CGI-C)

安全性：
•治療後不良反應 (TEAE) 的發生率和嚴重程度　
•在第 5 次訪視/第 4 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週（治療結束 EOT/研究結束 EOS）時，生命徵象相對基準線的變化（研究中心檢測）：收縮壓、舒張壓、脈搏和體溫
•在第 4 次訪視/第 2 週、第 5 次訪視/第 4 週、第 6 次訪視/第 8 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週、第 9 次訪視/第 36 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，生命徵象相對基準線的變化 (自測血壓，SBPM)：收縮壓、舒張壓、脈搏
•在第 7 次訪視/第 12 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，血液學和生物化學檢查相對基準線的變化，以及在第 5 次訪視/第 4 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，尿液分析測試相對基準線的變化
•在第 5 次訪視/第 4 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，心電圖檢查（ECG）參數相對基準線的變化
•從基準線到第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS)中，評估上尿路感染超音波檢查的變化
•在第 7 次訪視/第 12 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，eGFR 相對基準線的變化

mirabegron 的藥物動力學
•Cmax、tmax、AUC24、Ctrough、CL/F 和 Vz/F。
其他藥物動力學參數可經由所用模型計算得出。

探索性：

療效：

依據灌注尿動力學：
在第 5 次訪視/第 4 週和第 8 次訪視/第 24 週時，下述各項相對基準線的變化：
•在逼尿肌壓力為 20 cm、30 cm 和 40 cm H2O 時的灌注量，假定在檢查過程中達到該等壓力

依據電子日誌：
在第 4 次訪視/第 2 週、第 5 次訪視/第 4 週、第 6 次訪視/第 8 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週、第 9 次訪視/第 36 週和第 10 次訪視/第 52 週 (治療結束 EOT/研究結束 EOS) 時， 下述各項相對基準線的變化：
•漏尿平均等級數
•每 24 小時的總導尿量
•24 小時內最大確認日間乾燥期間
•7 天內最大確認日間乾燥期間
•SMIP 推導的膀胱順應性相對基準線的變化
•每天清潔間接性導尿（CIC） 的次數
•有漏尿反應者（完全、部分、無反應）

安全性：

膀胱內壓（自測膀胱內壓 SMIP）：
在第 4 次訪視/第 2 週、第 5 次訪視/第 4 週、第 6 次訪視/第 8 週、第 7 次訪視/第 12 週、第 8 次訪視/第 24 週、第 9 次訪視/第 36 週和第 10 次訪視/第 52 週 (治療結束 EOT/研究結束 EOS) 時，相對基準線的變化。

體重和身高：
•在第 8 次訪視/第 24 週和第 10 次訪視/第 52 週 (EOT/EOS) 時，相對基準線的變化。

評估：

尿路動力學評估：
受試者將在基準線、第 5 次訪視/第 4 週和第 8 次訪視/第 24 週接受尿路動力學評估。可在第 10 次訪視/第 52 週 (治療結束 EOT/研究結束 EOS) 或試驗主持人認為必要的任何其他時間點進行額外的尿路動力學評估 （例如，如果在第 6 次訪視/第 8 週進行上調或下調，或未執行自測膀胱內壓 SMIP 時，則可在第 7 次訪視/第 12 週進行驗證性尿路動力學評估）。

患者報告結果資料：
在訪視（如評估時程表所示）前一週內，受試者或父母/照護者將在家收集以下資訊，並將這些資訊記錄於電子日誌中。
•膀胱日誌：
o7 天內每天：清潔間接性導尿（CIC） 的時間
o7 天內每天：清潔間接性導尿（CIC） 之間的漏尿情況
o7 天內每天：睡眠和甦醒的時間
o週末 2 天：導尿量
o週末 2 天：自測膀胱內壓（SMIP）（如適用）
o週末 2 天：清潔間接性導尿（CIC） 之間的漏尿等級
o週末 2 天（第 3 次訪視/基準線和第 8 次訪視/第 24 週）：尿布/尿片重量
•自測血壓SBPM（血壓和脈搏）：
o週末 2 天：在早上和晚上各測量三次
•調查問卷：在選定訪視的週末 1 天
o兒童尿失禁調查問卷（PIN-Q）
o整體印象與嚴重度量表（PGI-S）
o可接受性問卷
•確認服用研究藥物：每天
在篩選訪視期間，在研究中心會向受試者和其父母/照護者提供關於電子日誌和評估的詳細培訓，以及一份用當地語言編寫的操作說明手冊。
藥物動力學：
當受試者達到其最佳劑量的穩定狀態時，將分別在 2 個採樣日採集總共 4 份藥物動力學樣本：
•第 1 個採樣日：在服藥前採集 1 份樣本（如波谷樣本）。
•第 2 個採樣日：採集 1 份波谷樣本並在服藥後 2 小時和 5 小時之間採集 2 份服藥後樣本（採樣時間應至少間隔 1 小時）。
在計畫於研究中心採集藥物動力學樣本的訪視日，應在研究中心使用早餐和服用研究藥物。必須在使用早餐後 1 小時內服藥。將記錄採樣日的用藥時間和前一天的用藥時間。除用藥時間外，採集用藥後樣本當日用完早餐的時間和早餐類型也會記錄在個案報告表（eCRF）中當日。
安全性：
在研究期間，將收集不良事件 (AE)、生命徵象、體溫、實驗室測試、心電圖檢查（ECG）參數、 腎功能和身高體重。

納入條件：

若符合以下所有條件，受試者將有資格參與試驗：

1.執行任何試驗相關程序（含停用禁用藥物，如適用）前，必須向受試者及/ 或受試者的父母或法定監護人取得依國家法規規定並經獨立倫理委員會 (IEC)/ 人體試驗委員會 (IRB) 核准的書面受試者同意書及隱私權聲明；依據當地法律要求取得受試者同意。
2.受試者是年齡介於 5 至 18 歲（小於 18 歲）的男性或女性。
3.受試者體重高於 35公斤（含 35公斤）。
4.受試者在基準線期間，以尿動力學檢查確認患有神經性逼尿肌過動症（NDO）。NDO 的診斷須經由以下情況得到確認：至少有一次非自主性逼尿肌收縮與基準線逼尿肌收縮相差大於 15 cm H2O，及/或順從性降低，致使基準線逼尿肌壓力高於 20 cm H2O。
5.在第 1 次訪視/篩選前，受試者已持續使用 CIC 至少 4 週。
6.受試者目前有使用藥物治療以控制其神經性逼尿肌過動症（NDO）的症狀。
7.受試者能夠依照試驗計畫服用研究藥物。
8.女性受試者必須符合以下任一條件：

•不具生育能力：
o 明顯處於初經前期，或經試驗主持人判定處於初經前期；
o 有結紮手術證明；
•或者，若具有生育能力：：
o 同意在研究期間及最後一次服用研究藥物後 28 天內不嘗試懷孕；
o 在第 1 次訪視/篩選和第 3 次訪視/基準線時，懷孕檢測結果呈陰性；
o 以及，如果有性行為，必須同意使用高效的避孕方法，包括使用口服、注射或皮下植入荷爾蒙避孕法，置入子宮 內避孕器（IUD）或子宮內投藥系統（IUS）。 必須從第 1 次訪視/篩開始、整個研究期間及至最後一次服用研究藥物後 28 天內持續避孕。
9.有生育能力的男性受試者及其女性配偶/伴侶必須使用高效的避孕方法，包括使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕法、置入子宮內避孕器（IUD）或子宮內投藥系統（IUS）。必須從第 1 次訪視/篩選開始、整個研究期間及至最後一次服用研究藥物後 28 天內持續避孕。
10.女性受試者必須從第 1 次訪視/篩選開始，到最後一次服用研究藥物後 28 天內不哺乳。
11.受試者和受試者的父母/法定監護人同意，在參與研究期間，受試者不會參與其他介入性研究。
12.受試者和受試者的父母/法定監護人願意並且能夠遵守試驗規定和併用藥物限制。

以上納入條件不允許豁免。

排除條件：
若符合以下任一條件，受試者將被排除：
1.受試者患有已知且可導致過動收縮或尿失禁的泌尿生殖系統疾病（除 NDO 以外的疾病，例如膀胱外翻、尿路阻塞、尿道憩室或瘻管），或者腎/膀胱結石，或其他可能導致泌尿症狀的持續性局部病狀。
2.受試者存在以下任一腸胃問題：局部或完全阻塞、活動能力下降（比如麻痹性腸塞）、存在胃留的風險。
3.受試者在第 1 次訪視/篩選前的 4 週內植入了尿道留置導管。
4.受試者接受了尿道括約肌活動不足手術治療。
5.受試者的膀胱輸尿管迴流等級為 3 至 5。
6.受試者進行過膀胱擴大術。
7.受試者接受電療法（如果在第 1 次訪視/篩選前 30 天內開始或預期在研究期間開始）。 接受既定治療法的受試者可在研究期間內繼續接受該療法。
8.受試者在基準線期間罹患有症狀的泌尿道感染 (Symptomatic UTI)（有症狀定義為疼痛、發燒、血尿、 新發的尿液惡臭）。如果在第 1 次訪視/篩選時患有，或在第 1 次訪視/篩選與第 3 次訪視/基準線期間被診斷出，則應在基準線前成功治癒泌尿道感染（臨床痊癒）。如果在基準線期間出現有症狀的泌尿道感染，則所有基準線評估可以延後最多 7 天直至成功治癒泌尿道感染（臨床痊癒）。
9.受試者的（平均）心跳速率 > 第 99 個百分位數 [Fleming 等, 2011]。
10.受試者患有高血壓，且收縮壓或舒張壓較正常範圍（依性別、年齡和身高決定）的第 99 個百分位高 5 mmHg [NIH 2005]。
11.受試者存在 QT 間期延長的風險（例如低血鉀症、長 QT 症候群 [LQTS]；或 有LQTS 家族史、運動誘發性暈厥）。
12.受試者有嚴重腎損傷（依據 Larsson 公式，預估腎絲球過濾率 [eGFR] < 30 mL/min）。
13.依據年齡和性別，受試者的天門冬氨酸轉氨脢 (AST) 或丙氨酸轉氨脢 (ALT) 超過或等於正常值上限 (ULN) 的 2 倍，或者總膽紅素超過或等於 ULN 的 1.5 倍。
14.在第 1 次訪視/篩選前，受試者曾經或目前患有任何惡性腫瘤。
15.受試者已知或疑似對 mirabegron及目前處方中使用的任何賦形劑有過敏反應， 或曾對任何藥物存在嚴重過敏反應。
16.在第 1 次訪視/篩選前，受試者已參與其他臨床試驗（和/或在 30 天內已有服用其他研究用藥（或藥物的 5 個半衰期，或根據國家法律設定的時限， 以較長者為準。））
17.受試者使用以下任何禁用藥物（在開始沖洗後）：
•除研究藥物以外用於治療 NDO 的任何藥物；
•屬於治療指數狹窄的敏感細胞色素 (CYP) 2D6 受質或敏感 P-糖蛋白 (P-gp) 受質的任何藥物；
•任何強效細胞色素 P450 (CYP) 3A4 抑制劑，如果受試者患有輕度到中度腎損傷（eGFR 30 – 89 mL/min）。
18.受試者已使用膀胱內肉毒桿菌素；除非在第 1 次訪視/篩選前用藥，且時間相隔超過 4 個月，而受試者出現的症狀與注射肉毒桿菌素前的症狀相當。
19.受試者出現其他任何病況，且試驗主持人據此認為受試者不適合參與研究。
20.受試者的父母/法定監護人是 Astellas 集團、相關委託研究機構 (CRO) 或參與試驗的研究中心員工。
以上排除條件不允許豁免。