計劃書編號CL3-95032-016
2025-01-01 - 2031-06-30
Phase III
尚未開始2
一項第3期、多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，在罹患帶有異檸檬酸去氫?1 (IDH1)或IDH2突變之殘餘或復發型第2級神經膠質瘤的亞洲受試者中，評估Vorasidenib (S095032/AG-881)的作用
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試驗申請者
台灣雙健維康生技顧問有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Institut de Recherches Internationales Servier (I.R.I.S.) (委託台灣雙健維康生技顧問有限公司在台灣執行臨床試驗)
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
神經膠質瘤
試驗目的
主要目的
在罹患帶有IDH1或IDH2突變之殘餘或復發型第2級寡樹突膠質細胞瘤和星狀細胞瘤且僅接受手術治療的受試者中，根據盲性獨立審查委員會(BIRC)的影像學無惡化存活期(PFS)來證明vorasidenib相較於安慰劑的療效。
次要目的
- 評估vorasidenib的安全性和耐受性。
- 就下次介入前所經時間(TTNI)，評估vorasidenib和安慰劑。
- 就BIRC根據體積評估的腫瘤生長速率(TGR)，評估vorasidenib和安慰劑。
- 根據客觀反應、完全反應(CR)+部分反應(PR)、反應前所經時間(TTR)、CR + PR前所經時間、反應持續時間(DoR)和CR + PR持續時間，評估vorasidenib和安慰劑的療效，且分別由BIRC和主持人評估反應。
- 就整體存活期(OS)，評估vorasidenib和安慰劑。
- 由癌症療法功能性評估-腦部(FACT-Br)問卷和病人對於變化的整體印象(PGI-C)問題評估，就健康相關生活品質(HRQoL)，評估vorasidenib和安慰劑。
- 就主持人評估的PFS，評估vorasidenib和安慰劑。
- 評估vorasidenib及其循環代謝物AGI-69460在血漿中的藥物動力學(PK)。
- 評估受試者接受vorasidenib和安慰劑的癲癇發作活動度。
- 評估vorasidenib和安慰劑治療前後的TGR。
- 在接受手術或切片作為介入措施的受試者中，評估惡性轉化以及經組織病理學證實的惡性轉化相關的影像學變化前所經時間。
- 針對從安慰劑換組到vorasidenib的受試者，評估從第一劑vorasidenib開始，到經主持人評估且紀錄為vorasidenib治療期間惡化，或任何原因導致的死亡(以先發生者為準)所經過的時間。
- 評估從安慰劑換組到vorasidenib的受試者中， vorasidenib治療前後的TGR。
藥品名稱
Vorasidenib (S095032/AG-881)Placebo
主成份
Vorasidenib
microcrystalline cellulose (79%), then 20% de mannitol and 1% magnesium stearate
microcrystalline cellulose (79%), then 20% de mannitol and 1% magnesium stearate
劑型
錠劑
錠劑
錠劑
劑量
10, 40 mg/tablet
10, 40 mg/tablet
10, 40 mg/tablet
評估指標
- PFS，定義為從隨機分配日開始，直到首次紀錄為影像學疾病惡化(PD) (由BIRC根據修訂版低惡性度神經膠質瘤神經腫瘤反應評估[RANO-LGG]進行評估)或因任何原因死亡當天為止(以較早發生者為準)經過的時間。
主要納入條件
- 年滿18歲(針對開放性安全性導入期)。
- 年滿12歲(針對隨機分配雙盲期)。
- 體重至少40公斤。
- 預期存活期? 12個月。
- KPS分數(對於年齡? 16歲的受試者)或LPPS分數(對於年齡< 16歲的受試者) ? 80%。
- 有生育能力的女性(WOCBP)必須從給予知情同意或未成年同意當時開始、在整個試驗期間以及接受最後一劑vorasidenib後90天內使用2種高度有效避孕方法，且至少其中一種必須是屏障避孕法。在開始治療前，WOCBP的血清驗孕必須呈現陰性。WOCBP定義為初經已來潮且未曾接受子宮切除術或雙側卵巢切除術，也未自然停經(自然停經是指在過去連續24個月內完全沒有月經)。
- 伴侶為WOCBP的男性受試者必須在試驗期間使用保險套。具有生育力的男性受試者及其WOCBP女性伴侶，必須同意從給予知情同意或未成年同意當時開始、在整個試驗期間以及接受最後一劑vorasidenib後90天內，使用2種高度有效避孕方法。如果受試者絕育、接受過輸精管結紮或禁慾，則避孕措施不適用。試驗期間將不允許捐贈精子。
- 根據當地規定判斷能夠理解且願意簽署受試者同意書或未成年同意書，並願意在試驗期間配合排定訪視、治療計畫、程序和實驗室檢測，包括連續周邊血液檢體採集和尿液檢體採集。如果由試驗單位和/或試驗單位的獨立倫理委員會(IEC)接受並核准，合法授權代表可以代表無法提供知情同意的受試者表示同意。(備註：無法閱讀和/或說HRQoL問卷所用的其中一種語言的受試者，將被允許納入試驗但不填寫這些HRQoL結果問卷(假設符合所有其他資格條件))。
- 根據2016年WHO標準，罹患第2級寡樹突膠質細胞瘤或星狀細胞瘤。
- 曾為了神經膠質瘤接受過至少1次手術(切片、大部分切除或全部切除)，且最近一次手術發生在C1D1 (適用於SLI受試者)和隨機分配日(適用於隨機分配受試者)的至少1年(-1個月)且不超過5年(+3個月)前，而且之前沒有接受其他抗癌療法(包括化療和放療)，且主持人認定不需要立即進行化療或放療。(備註：僅為了取得組織供中央實驗室確認IDH突變狀態而進行切片的受試者[例如先前手術取得的組織已用盡或無法取得]將視為例外，無需在切片後再等待一年即可獲得資格。)
- 於篩選期間，依據試驗單位檢測，罹患經證實的IDH1 (受測的IDH1 R132H/C/G/S/L突變變異)或IDH2 (受測的IDH2 R172K/M/W/S/G突變變異)基因突變狀態疾病，而且有試驗單位檢測取得的1p19q狀態可用(適用於開放性安全性導入期)。
- 根據預篩選期間的中央實驗室檢測，罹患經確認的IDH1 (受測的IDH1 R132H/C/G/S/L突變變異)或IDH2 (受測的IDH2 R172K/M/W/S/G突變變異)基因突變狀態疾病，而且有經認證實驗室進行當地檢測取得的1p19q狀態可用(適用於隨機分配雙盲期)。
- 由當地放射科醫師/主持人在篩選時評估，罹患MRI可測量或可評估的非訊號強化疾病(適用於開放性安全性導入期)。
- 在篩選時經BIRC確認，患有MRI可評估、可測量、非訊號增強的疾病(在2D T2加權或2D T2加權流體衰減反轉恢復(FLAIR) MRI上進行評估，切片厚度? 4 mm且無切片間間隙)。可測量的非訊號增強疾病定義為至少1個大小為? 1 cm x ? 1 cm(二維)的目標病灶。訊號增強若經中央單位BIRC確認為微乎其微、非結節性且無法測量，而且在最近2次掃描(包括篩選掃描)之間無變化，將予以允許(適用於隨機分配雙盲期)。
- 已從與先前任何治療神經膠質瘤的手術相關的任何有臨床意義毒性中康復(除非經過醫療處置後穩定下來)。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的骨髓功能，定義為：
‧ 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1,500 mm3或 ? 1.5 x 109/L。
‧ 血紅素 ? 9 g/dL。
‧ 血小板計數 ? 100,000 mm3或 ? 100 x 109/L。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的腎功能，定義為：
‧ 血清肌酸酐? 2.0倍參考範圍上限(ULN)，或
‧ 根據以下Cockcroft-Gault腎絲球過濾率估計公式，肌酸酐清除率> 40 mL/min：(140 - 年齡) x (體重[kg]) x (0.85，若為女性) / 72 x 血清肌酸酐(適用於年齡? 18歲的受試者)。對於年齡< 18歲的受試者，則使用兒童床邊Schwartz法：0.413 x (身高[cm]/血清肌酸酐[mg/dL])。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的肝功能，定義為：
‧ 總血清膽紅素? 1.5倍ULN，除非經醫學監測員核准後認定是由Gilbert氏症候群引起，且
‧ 天門冬胺酸轉胺?(AST)等於或低於ULN，且丙胺酸轉胺?(ALT)等於或低於ULN，且
‧ 鹼性磷酸?(ALP) ? 2.5倍ULN。
- 懷孕中或哺乳中的女性。
- 同時參加另一項介入試驗；允許參與非介入性登錄試驗或流行病學試驗。
- 先前曾接受過除手術(切片、大部分切除、全部切除)之外的任何治療神經膠質瘤的抗癌療法，包括全身性化療、放療、疫苗、小分子、IDH抑制劑、試驗藥物、雷射消融等。
- 具有經主持人評估為高風險的特徵，包括作為原發部位或因腫瘤擴散而使腦幹受侵犯、主持人認為具有臨床意義且由腫瘤引起的功能或神經認知缺陷(允許手術造成的缺陷)，或未受控制的癲癇發作(定義為對日常生活活動造成干擾，且曾接受3線抗癲癇藥物治療方案[包括至少1種併用治療方案]後治療失敗的持續性癲癇發作)。
- 同時患有活動性惡性腫瘤，但 a) 經過治癒性切除的非黑色素瘤皮膚癌或 b) 經過治癒性治療的原位癌除外。曾罹患惡性腫瘤但接受過治療的受試者，若在篩選時已有3年無疾病即可符合資格。
- 有需要全身性抗感染治療的活動性感染，或C1D1的7天內不明原因發燒> 38.5°C。
- 已知對vorasidenib中的任何成分過敏
- 開始試驗治療前6個月內罹患有意義的活動性心臟疾病，包括紐約心臟協會第III級或第IV級鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、不穩定型心絞痛和/或中風。
- 在試驗治療開始前28天內進行的心臟超音波(ECHO) (或根據試驗單位實務的其他方法)顯示LVEF < 40%。
- 使用Fridericia公式針對心跳速率校正後的QT間期(QTcF) ? 450毫秒，或有其他會提高QT間期延長或心律不整事件風險的因子(例如心臟衰竭、低血鉀、長QT間期症候群家族史)。罹患束支傳導阻滯和QTcF間期延長的受試者，經醫學監測員核准後可參加。
- 正在服用治療劑量的類固醇來治療神經膠質瘤的徵象/症狀。將允許納入為了與神經膠質瘤無關的醫療狀況而服用生理劑量(定義為等量於每天? 10 mg prednisone)的受試者。
- 正在使用任何治療指數狹窄且屬於細胞色素P450(CYP)2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A受質的藥物。(受試者應在接受第一劑試驗藥物前換用其他藥物治療)。
- 已知患有活性B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染、已知人類免疫缺陷病毒抗體結果呈陽性，或患有愛滋病(AIDS)相關疾病。將允許納入對HCV治療有持續病毒反應或對先前HBV感染有免疫力的受試者。將允許納入已透過醫療機構臨床實務充分抑制的患有慢性HBV受試者。
- 已知患有活動性發炎性胃腸道疾病、慢性腹瀉、先前接受胃切除術或胃束帶吞嚥困難、短腸症候群、胃輕癱或其他限制口服藥物攝取或胃腸道吸收的狀況。允許接受藥物治療的胃食道逆流症(假設沒有藥物交互作用的可能性)。
- 有任何其他急性或慢性醫學或精神狀況，包含近期(C1D1的12個月內)或現存有自殺想法或行為，或實驗室檢驗結果異常，而可能提升參加試驗或施用試驗藥品的相關風險，或者可能干擾試驗結果的判讀，且經主持人判斷會導致受試者不適合進入本試驗。
- 年滿12歲(針對隨機分配雙盲期)。
- 體重至少40公斤。
- 預期存活期? 12個月。
- KPS分數(對於年齡? 16歲的受試者)或LPPS分數(對於年齡< 16歲的受試者) ? 80%。
- 有生育能力的女性(WOCBP)必須從給予知情同意或未成年同意當時開始、在整個試驗期間以及接受最後一劑vorasidenib後90天內使用2種高度有效避孕方法，且至少其中一種必須是屏障避孕法。在開始治療前，WOCBP的血清驗孕必須呈現陰性。WOCBP定義為初經已來潮且未曾接受子宮切除術或雙側卵巢切除術，也未自然停經(自然停經是指在過去連續24個月內完全沒有月經)。
- 伴侶為WOCBP的男性受試者必須在試驗期間使用保險套。具有生育力的男性受試者及其WOCBP女性伴侶，必須同意從給予知情同意或未成年同意當時開始、在整個試驗期間以及接受最後一劑vorasidenib後90天內，使用2種高度有效避孕方法。如果受試者絕育、接受過輸精管結紮或禁慾，則避孕措施不適用。試驗期間將不允許捐贈精子。
- 根據當地規定判斷能夠理解且願意簽署受試者同意書或未成年同意書，並願意在試驗期間配合排定訪視、治療計畫、程序和實驗室檢測，包括連續周邊血液檢體採集和尿液檢體採集。如果由試驗單位和/或試驗單位的獨立倫理委員會(IEC)接受並核准，合法授權代表可以代表無法提供知情同意的受試者表示同意。(備註：無法閱讀和/或說HRQoL問卷所用的其中一種語言的受試者，將被允許納入試驗但不填寫這些HRQoL結果問卷(假設符合所有其他資格條件))。
- 根據2016年WHO標準，罹患第2級寡樹突膠質細胞瘤或星狀細胞瘤。
- 曾為了神經膠質瘤接受過至少1次手術(切片、大部分切除或全部切除)，且最近一次手術發生在C1D1 (適用於SLI受試者)和隨機分配日(適用於隨機分配受試者)的至少1年(-1個月)且不超過5年(+3個月)前，而且之前沒有接受其他抗癌療法(包括化療和放療)，且主持人認定不需要立即進行化療或放療。(備註：僅為了取得組織供中央實驗室確認IDH突變狀態而進行切片的受試者[例如先前手術取得的組織已用盡或無法取得]將視為例外，無需在切片後再等待一年即可獲得資格。)
- 於篩選期間，依據試驗單位檢測，罹患經證實的IDH1 (受測的IDH1 R132H/C/G/S/L突變變異)或IDH2 (受測的IDH2 R172K/M/W/S/G突變變異)基因突變狀態疾病，而且有試驗單位檢測取得的1p19q狀態可用(適用於開放性安全性導入期)。
- 根據預篩選期間的中央實驗室檢測，罹患經確認的IDH1 (受測的IDH1 R132H/C/G/S/L突變變異)或IDH2 (受測的IDH2 R172K/M/W/S/G突變變異)基因突變狀態疾病，而且有經認證實驗室進行當地檢測取得的1p19q狀態可用(適用於隨機分配雙盲期)。
- 由當地放射科醫師/主持人在篩選時評估，罹患MRI可測量或可評估的非訊號強化疾病(適用於開放性安全性導入期)。
- 在篩選時經BIRC確認，患有MRI可評估、可測量、非訊號增強的疾病(在2D T2加權或2D T2加權流體衰減反轉恢復(FLAIR) MRI上進行評估，切片厚度? 4 mm且無切片間間隙)。可測量的非訊號增強疾病定義為至少1個大小為? 1 cm x ? 1 cm(二維)的目標病灶。訊號增強若經中央單位BIRC確認為微乎其微、非結節性且無法測量，而且在最近2次掃描(包括篩選掃描)之間無變化，將予以允許(適用於隨機分配雙盲期)。
- 已從與先前任何治療神經膠質瘤的手術相關的任何有臨床意義毒性中康復(除非經過醫療處置後穩定下來)。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的骨髓功能，定義為：
‧ 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1,500 mm3或 ? 1.5 x 109/L。
‧ 血紅素 ? 9 g/dL。
‧ 血小板計數 ? 100,000 mm3或 ? 100 x 109/L。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的腎功能，定義為：
‧ 血清肌酸酐? 2.0倍參考範圍上限(ULN)，或
‧ 根據以下Cockcroft-Gault腎絲球過濾率估計公式，肌酸酐清除率> 40 mL/min：(140 - 年齡) x (體重[kg]) x (0.85，若為女性) / 72 x 血清肌酸酐(適用於年齡? 18歲的受試者)。對於年齡< 18歲的受試者，則使用兒童床邊Schwartz法：0.413 x (身高[cm]/血清肌酸酐[mg/dL])。
- 根據第一劑IMP給藥前28天內(即篩選期間)進行的最後一次評估，具有足夠的肝功能，定義為：
‧ 總血清膽紅素? 1.5倍ULN，除非經醫學監測員核准後認定是由Gilbert氏症候群引起，且
‧ 天門冬胺酸轉胺?(AST)等於或低於ULN，且丙胺酸轉胺?(ALT)等於或低於ULN，且
‧ 鹼性磷酸?(ALP) ? 2.5倍ULN。
- 懷孕中或哺乳中的女性。
- 同時參加另一項介入試驗；允許參與非介入性登錄試驗或流行病學試驗。
- 先前曾接受過除手術(切片、大部分切除、全部切除)之外的任何治療神經膠質瘤的抗癌療法，包括全身性化療、放療、疫苗、小分子、IDH抑制劑、試驗藥物、雷射消融等。
- 具有經主持人評估為高風險的特徵，包括作為原發部位或因腫瘤擴散而使腦幹受侵犯、主持人認為具有臨床意義且由腫瘤引起的功能或神經認知缺陷(允許手術造成的缺陷)，或未受控制的癲癇發作(定義為對日常生活活動造成干擾，且曾接受3線抗癲癇藥物治療方案[包括至少1種併用治療方案]後治療失敗的持續性癲癇發作)。
- 同時患有活動性惡性腫瘤，但 a) 經過治癒性切除的非黑色素瘤皮膚癌或 b) 經過治癒性治療的原位癌除外。曾罹患惡性腫瘤但接受過治療的受試者，若在篩選時已有3年無疾病即可符合資格。
- 有需要全身性抗感染治療的活動性感染，或C1D1的7天內不明原因發燒> 38.5°C。
- 已知對vorasidenib中的任何成分過敏
- 開始試驗治療前6個月內罹患有意義的活動性心臟疾病，包括紐約心臟協會第III級或第IV級鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、不穩定型心絞痛和/或中風。
- 在試驗治療開始前28天內進行的心臟超音波(ECHO) (或根據試驗單位實務的其他方法)顯示LVEF < 40%。
- 使用Fridericia公式針對心跳速率校正後的QT間期(QTcF) ? 450毫秒，或有其他會提高QT間期延長或心律不整事件風險的因子(例如心臟衰竭、低血鉀、長QT間期症候群家族史)。罹患束支傳導阻滯和QTcF間期延長的受試者，經醫學監測員核准後可參加。
- 正在服用治療劑量的類固醇來治療神經膠質瘤的徵象/症狀。將允許納入為了與神經膠質瘤無關的醫療狀況而服用生理劑量(定義為等量於每天? 10 mg prednisone)的受試者。
- 正在使用任何治療指數狹窄且屬於細胞色素P450(CYP)2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A受質的藥物。(受試者應在接受第一劑試驗藥物前換用其他藥物治療)。
- 已知患有活性B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染、已知人類免疫缺陷病毒抗體結果呈陽性，或患有愛滋病(AIDS)相關疾病。將允許納入對HCV治療有持續病毒反應或對先前HBV感染有免疫力的受試者。將允許納入已透過醫療機構臨床實務充分抑制的患有慢性HBV受試者。
- 已知患有活動性發炎性胃腸道疾病、慢性腹瀉、先前接受胃切除術或胃束帶吞嚥困難、短腸症候群、胃輕癱或其他限制口服藥物攝取或胃腸道吸收的狀況。允許接受藥物治療的胃食道逆流症(假設沒有藥物交互作用的可能性)。
- 有任何其他急性或慢性醫學或精神狀況，包含近期(C1D1的12個月內)或現存有自殺想法或行為，或實驗室檢驗結果異常，而可能提升參加試驗或施用試驗藥品的相關風險，或者可能干擾試驗結果的判讀，且經主持人判斷會導致受試者不適合進入本試驗。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
6 人
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全球人數
58 人
