晚期或轉移性膽管癌

主要目標： 安全性導入 以不良事件 (AE) 發生率以及安全性參數的基準期以來變化為指標，評估varlitinib 300 mg 每天兩次 (BID) 併用 capecitabine 1000 mg/m2（BID 持續14 天後休息 7 天）的安全性與耐受性。 第 1 部分 以客觀反應率 (ORR) 與無惡化存活期 (PFS) 這兩項共同主要指標（兩者都以獨立中心審查 (ICR) 評估）為指標，評估 varlitinib 併用 capecitabine 的療效。 第 2 部分（未進行） 以整體存活期 (OS) 為指標，評估 varlitinib 併用 capecitabine 的療效。不過，試驗的第 2 部分根據第 1 部分結果審查而未進行。

Varlitinib

Varlitinib

tablet

100

主要指標：
安全性導入
-不良事件發生率（依據 CTCAE 4.03 分類）以及自基準期起安全性參數（包括生命徵象、心電圖 (ECG) 參數、臨床實驗室檢測）之變化

第1部分
-ORR：定義為最佳客觀反應達到完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的病患比例，由 ICR 依據 RECIST v1.1 標準定義進行評估。
-PFS：定義為自隨機分配起至客觀疾病惡化或死亡（未有疾病惡化之任何原因死亡）之日期為止的時間依據 RECIST v1.1 標準定義之惡化，將依據 ICR 的放射學資料程式化衍生。

第2部分
-OS：定義為自隨機分配起至任何死因死亡的時間。任何已於 DCO 之前死亡而未確知其死訊之病患，將依據已知仍存活之最後一次紀錄日期劃分

納入條件：
若病患符合下列條件，則符合本試驗之資格：
1. 取得受試者同意書當時，等於或大於個別國家之法定年齡
2. 患有經過組織學或細胞學確認之晚期（不可手術切除）或轉移性膽管癌，包括肝內或肝外膽管癌 (cholangiocarcinoma, CCA)、膽囊癌以及華特氏壺腹癌 (carcinoma of Ampullar of Vater)。這包括膽管癌的臨床診斷與腺癌的組織學確認。
3. 曾因具有疾病惡化之放射學證據的晚期或轉移性疾病而接受一種且僅接受一種前一線的全身性治療，並且治療失敗。此項前一線全身性治療必須包括 gemcitabine
4. 曾接受至少 6 劑含 gemcitabine 之第一線治療 (輔助療法不視為第一線治療)
5. 具有經獨立中心審查 (ICR) 依據實體腫瘤療效評價標準 RECIST版本 1.1 評估之放射學可測量疾病 (針對第1部分)
6. 無證據顯示膽道堵塞，除非該堵塞以局部治療獲得控制，或是可透過內視鏡或經皮支架放置術減除膽道系統的壓力，且之後膽紅素降低至小於或等於 1.5 × 正常值上限 (ULN)
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能表現狀態為 0 或1
8. 可理解並願意簽署受試者同意書
9. 具備充分之器官與血液學功能：
a. 血液學功能如下：
 絕對嗜中性球計數 (ANC)大於或等於1.5 × 109/L
 血小板計數大於或等於 100 × 109/L
b. 腎功能如下：
 腎絲球過濾率估計值或肌酸酐廓清率 > 50 mL/min/1.73m2
c. 肝功能如下：
 白蛋白 大於或等於 3 g/dL
 總膽紅素 小於或等於 1.5 × ULN
 天門冬胺酸轉胺酶以及丙胺酸轉胺酶小於或等於 5 × ULN

排除條件：
若病患符合下列條件，則不符合本試驗之資格：
1. 目前正在接受抗癌療法，或於在接受第一劑試驗藥物前 3 週內曾接受抗癌療法
2. 目前正在接受、或於在接受第一劑試驗藥物前 3 週內曾接受針對目標病灶的放射或局部療法
3. 經 ICR 評估為在基準期有多處 (≥2) 腹膜轉移或腹水 (針對第 1 部分)。(腹水可歸因於非惡性腫瘤造成者不被排除。允許無須腔液穿刺術的最少量腹水。)
4. 接受首劑試驗藥物前 14 天內曾接受重大手術
5. 已知具有轉移性腦部病灶，包括無症狀性以及控制良好之病灶
6. 患有吸收不良症候群、嚴重影響腸胃功能之疾病、胃部或小腸切除、 或是吞嚥與口含口服藥物有困難者，而由試驗主持人認定為可能影響試驗結果的有效性
7. 患有無法控制之共伴疾病，包括但不限於進行中或活動性感染、不穩定心絞痛、心律不整、糖尿病、高血壓或是可能限制受試者對試驗要求之配合的精神疾病／社交狀況
8. 曾有任何其他惡性腫瘤病史，除非已緩解超過 1 年（已接受治癒意圖之療法治療的非黑色素瘤皮膚癌以及原位子宮頸癌，不構成排除條件）
9. 懷孕或正在哺乳的女性病患
10. 先前曾使用 varlitinib 或先前曾使用 capecitabine 治療作為晚期或轉移性疾病的第一線治療。針對先前曾接受 capecitabine 作為放射增敏劑或作為其輔助療法的一部分，且在接受其最後一劑 capecitabine 輔助療法後超過 6 個月出現復發的病患，其 capecitabine 療法將不被視為是用於治療轉移性 / 晚期疾病之全身化學治療的一線，因此這些病患可以參與本試驗。
11. 於接受首劑試驗藥物前 14 天內曾接受任何研究性藥物（或曾使用研究性醫療器材）
12. 自前一次施用其他研究性藥物及／或先前癌症治療後仍有未緩解或不穩定之嚴重毒性大於或等於 不良事件通用術語標準 [CTCAE] 4.03 第 2 等級），貧血、無力以及掉髮除外
13. 已知人類免疫不全病毒檢測陽性、C 型肝炎病毒感染（未曾接受過治療或在治療後沒有持續病毒性反應）、或 B 型肝炎病毒去氧核醣核酸超過 2000 IU/mL 的 B 型肝炎病毒感染
14. 已知過去 1 年內曾有藥物成癮病史，且基於試驗主持人的意見，可能增加對研究藥物遵從性不佳的風險。
15. 於試驗期間需要持續使用質子幫浦抑制劑治療
16. 曾有需要使用類固醇的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎，或是曾有間質性肺病病史或目前患有間質性肺病
17. 曾經罹患或是目前患有任何下列疾病，包括臨床重大心血管、呼吸系統、肝臟、腎臟、血液、腸胃道、內分泌、免疫系統、皮膚、神經或精神疾病，或依據試驗主持人意見可能危害病患安全性或試驗結果有效性之任何其他病症
18. 以基準期數值校正後的 QT 間期（Fridericia 公式）(QTcF) > 450 ms，或是已知患有 QT 間期過長症候群的病患；多型性心室性心律不整 (torsade de pointes)；症狀性心室心搏過速；篩選回診之前 3 個月內不穩定心臟症候群；大於紐約心臟協會第 2 級的心衰竭；或接受 quinidine、procainamide、disopyramide、amiodarone、dronedarone、arsenic、dofetilide、sotalol 或 methadone 治療之大於第 2 級心絞痛。