抗磷脂質症候群、大皰性類天皰瘡、貝賽特氏病、皮肌炎、免疫介導壞死性肌肉病變、免疫性血小板減少症

主要目的 • 評估對補體介導免疫疾病患者多次皮下 (subcutaneous, SC) 注射 RAY121 的安全性和耐受性 次要目的 • 評估對補體介導免疫疾病患者多次皮下注射 RAY121 的藥物動力學 (pharmacokinetics, PK)、藥效學 (pharmacodynamics, PD) 和免疫原性 • 評估 RAY121 對每一種補體介導免疫疾病之患者的初步療效 探索性目的 • 評估 RAY121 對探索性評估指標的影響 • 評估 RAY121 藥物暴露與療效和安全性之間的潛在關係

溶液劑

RAY121

18A

360 毫克/2 毫升

一般納入條件
1) 已簽署受試者同意書
2) 簽署受試者同意書時年齡 ≥ 18 歲且 ≤ 75 歲 （不包括 BP；篩選時 ≥ 18 歲且 ≤ 85 歲，且 Karnofsky 分數 ≥ 60 %）
3) 在指定期限內有針對以下所有細菌的疫苗接種史紀錄：
 開始試驗藥物治療前 3 年內針對奈瑟氏腦膜炎雙球菌血清群 A、C、W 和 Y
 開始試驗藥物治療前 1 年內針對奈瑟氏腦膜炎雙球菌血清群 B (MenB)
 開始試驗藥物治療前 5 年內針對 B 型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌疫苗
如果沒有疫苗接種史紀錄或目前不再有效，則應根據適用於補體缺乏患者的最新當地指南或標準照護 (standard of care, SOC)（根據當地可用情況），在開始試驗藥物治療前 2 週內完成疫苗接種。在特殊情況下，如果患者有緊急醫療需求且無法等待接種第二劑 MenB 疫苗才開始試驗藥物治療，則可以在開始試驗藥物治療後注射第二劑 MenB 疫苗。在這種情況下，第一劑 MenB 疫苗必須在開始試驗藥物治療前至少 2 週接種，且患者必須從接種第二劑 MenB 疫苗後的第 1 天到至少 14 天使用口服抗生素（penicillin 類，或適用於 penicillin 過敏患者的 macrolide 類）的預防性治療。
4) 依試驗主持人判斷，有能力簽署受試者同意書並遵守試驗計畫書規定。
5) 針對有生育能力的女性：同意在治療期間和接受最後一劑 RAY121 後 20 週（140 天）內保持禁慾（避免與異性從事性行為）或使用高效避孕方法
 如果女性已來初經、未達到停經後狀態（連續 ≥ 12 個月閉經且無停經以外的明確原因），且未接受絕育手術（切除卵巢和/或子宮），則被認定為具有生育能力。
 以下是高效避孕方法，定義為每年失敗率 < 1% 的方法：雙側輸卵管結紮術；男性結紮；抑制排卵的荷爾蒙避孕藥；荷爾蒙釋放型子宮內避孕器；銅環子宮內避孕器。
 應依據臨床試驗持續時間，以及患者所偏好和平常採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如安全期、排卵期、徵狀體溫，或排卵後避孕法）和性交中斷法，皆為不可接受的避孕方法。
6) 針對男性：同意維持禁慾（避免與異性從事性行為）或採用避孕措施，且同意不捐贈精子，如下所定義：
 男性的女性伴侶若有生育能力或已懷孕，在治療期間到最後一劑 RAY121 後至少 20 週（140 天）內，男性必須維持禁慾或使用保險套，以免胚胎暴露於藥物。男性在此同一期間內不得捐贈精子。
 應依據臨床試驗持續時間，以及患者所偏好和平常採行的生活型態，評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如安全期、排卵期、徵狀體溫，或排卵後避孕法）和性交中斷法，皆為不可接受的避孕方法。
*請注意，此項條件與 RAY121 透過精子造成的基因毒性或致畸可能性無關，而是基於允許的併用藥物可能與此類風險有關。

疾病特定納入條件
針對 APS 患者：
1) 根據以下條件定義的已確立原發性 APS（必須符合至少一項實驗室標準和一項臨床標準）：
• 實驗室標準（aPL 概況）
- 根據國際血栓與止血學會的定義，LA 檢測持續呈陽性，即間隔至少 12 週的兩次或以上檢測中呈陽性，其中必須至少有一次是在篩選時（另一次則可使用過往紀錄結果）
* 篩選時，如果患者正在接受抗凝血治療，則無論 LA 結果如何，都必須符合以下 aCL 或 aβ2GPI IgG 條件之一。
- 根據酵素結合免疫吸附分析法 (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)，aCL IgG 同型抗體持續呈陽性（存在量為中等或高效價 [即 ≥
40 U]），即在間隔至少 12 週的兩次或以上檢測中呈陽性，其中必須至少有一次是在篩選時（另一次則可使用過往紀錄結果）
或
- 根據 ELISA，aβ2GPI IgG 同型抗體持續呈陽性（存在量為中等或高效價
[即 ≥ 40 U]），即在間隔至少 12 週的兩次或以上檢測中呈陽性，其中必須至少有一次是在篩選時（另一次則可使用過往紀錄結果）
• 臨床標準
青斑樣血管病變
- 開始試驗藥物治療前 12 個月內經組織病理學檢查結果確認患有青斑樣血管病變（已形成），並且在篩選時（試驗藥物開始前 4 週內）經由身體檢查確認存在直徑大於 1 公分但小於 10 公分的皮膚潰瘍。
或
- 青斑樣血管病變僅透過身體檢查（疑似）而非組織病理學確診，滿足 2023 年 ACR/EULAR APS 分類標準（即需要臨床領域的另一個組成項目），並且存在皮膚潰瘍，其直徑大於 1 cm 但小於 10 cm，由篩選時（開始試驗藥物前 4 週內）的身體檢查確認。
aPL 腎病變
- 在開始試驗藥物治療前 12 個月內，經組織病理學檢查結果確認患有急/慢性 aPL 腎病變（已形成），且篩選時血清肌酸酐濃度大於正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 範圍，尿蛋白與肌酸酐比值 ≥ 1.0 g/g。
血小板減少症
- 開始試驗治療前 12 週內，出現兩次或兩次以上（間隔至少 7 天）血小板計數 ≤ 100 × 109 /L、> 30 × 109 /L 的血小板減少症，其中至少一次必須在開始試驗治療前 4 週內出現。此外，患者需要符合 2023 ACR/EULAR 抗磷脂質症候群分類標準，即需要臨床領域的另一個組成項目。
參考 2023 年美國風濕病學會 (American College of Rheumatology, ACR)/歐洲抗風濕病聯盟 (European League Against Rheumatism, EULAR) 抗磷脂質症候群分類標準 (DOI: 10.1002/art.42624) [1]

針對 BP 患者：
1) 篩選時 ≥ 18 歲且 ≤ 85 歲且 Karnofsky 分數 ≥ 60%
2) 主要為皮膚（黏膜上）病灶
3) 根據以下評估的陽性結果診斷為 BP：
a. 直接免疫螢光染色呈陽性（基底膜區 IgG 和/或 C3），且
b. 間接免疫螢光染色呈陽性（鹽水裂解皮膚或吸式裂解的頂部有 IgG），或
c. BP180 自體抗體的 ELISA 或化學冷光免疫酵素分析法 (CLEIA) 血清學呈陽性
4) 篩選和基線時 BPDAI 分數 ≥ 20
5) 接受標準化 OCS 逐漸減量時程表（參見附錄 2.19）
6) 接受在基線和第 16 週進行兩次皮膚切片，或在復發時
7) 接受在基線、第 4 週和第 16 週拍攝 3 次大皰性病灶照片

針對 BS 患者：
1) 經診斷患有 BS
 在診斷時，患者必須符合國際研究小組 (international study group, ISG) 的 BS 診斷標準（貝賽特氏病國際研究小組 [International Study Group for Behçet's Disease]，Lancet 1990;335:p1078–1080）。
2) 在開始試驗藥物治療之前的前 12 個月內至少發生 3 次口腔潰瘍（口瘡性或皰疹樣），包括篩選時的口腔潰瘍
3) 篩選前 4 週內至少有 2 次口腔潰瘍，不論目前是否接受治療
4) 第 0 週時至少發生 2 次口腔潰瘍（包括新發生和/或復發）
5) 先前接受過至少 1 種非生物製劑 BS 療法，例如但不限於局部皮質類固醇或全身性治療
6) 由於局部治療無法充分控制其口腔或皮膚黏膜潰瘍而需要全身性治療的患者

針對 DM 患者：
1) 診斷具有明確或可能的發炎性肌肉病變 (inflammatory myopathies, IIMs)，並根據 2017 年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會分類標準（IE Lundberg 等人，Ann Rheum Dis 2017.76(12): p1955–1964）分類為 DM（向陽性紅疹 [heliotrope rash] 或 Gottron 式丘疹或 Gottron 徵象，以及近端肌無力）
2) 對皮質類固醇和/或至少一種免疫抑制劑反應不佳或對 DM 治療不具耐受性的患者
3) MMT-8 分數 < 142，篩選時以下核心組測量中至少有一項異常：
 PtGA-VAS ≥ 2 公分
 PhGA-VAS ≥ 2 公分
 肌炎疾病活動性評估工具視覺類比量表 (Myositis Disease Activity Assessment Tool Visual Analogue Scale, MDAAT VAS) 上的整體肌肉外活動性 ≥ 2 公分
 至少一種肌酶（即 CK、AST、ALT、LDH 和醛縮酶）> 1.5 x ULN
 HAQ ≥ 0.25
4) 中度至重度 DM，其定義為篩選和基線時 CDASI 活動性分數 > 14

針對 IMNM 患者：
1) 根據第 224 屆 ENMC 國際研討會（Yves Allenbach 等人，Neuromuscular Disorders 2018 (28) p87-99），臨床診斷 IMNM 為「抗 HMGCR 肌肉病變」或「抗 SRP 肌肉病變」
「抗 HMGCR 肌肉病變」的定義為患者的血清 CK 濃度升高、近端肌無力，以及抗 HMGCR 自體抗體陽性
「抗 SRP 肌肉病變」的定義為患者的血清 CK 值升高、近端肌無力，以及抗 SRP 自體抗體陽性
篩選開始時，如果沒有抗 HMGCR 抗體和/或抗 SRP 抗體的檢測結果，則允許在篩選期內透過當地檢測來確認陽性
2) 篩選時 CK > 1.5 × ULN
3) 對皮質類固醇/或至少一種免疫抑制劑反應不佳或對 IMNM 治療不具耐受性的患者
4) 篩選時 MMT-8 分數 < 142

針對 ITP 患者：
1) 根據以下標準確診為持續性/慢性 ITP：
 根據現行指南（原發性免疫性血小板減少症研究和處置的最新國際共識報告，Blood Adv 2019; 3 (22):p3780–3817；美國血液學會 2019 年免疫性血小板減少症指南，Blood Adv 2019; 3 (23): p3829–3866）定義的 ITP。
 開始試驗藥物治療前 15 天內，連續 2 次（間隔至少 7 天）出現血小板
計數 ≤ 30 × 109/L
2) 對血小板生成素受體促效劑 (thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA) 和至少一種其他 ITP 治療缺乏持續足夠的血小板計數反應（定義為在無出血情況下維持血小板計數 ≥ 50 × 109/L）或無法耐受。其他 ITP 治療包括：IVIg、抗 D 免疫球蛋白、皮質類固醇、rituximab、cyclophosphamide、azathioprine、danazol、dapsone、cyclosporin A、mycophenolate mofetil、長春花生物鹼 (vinca alkaloids)或脾酪胺酸激酶抑制劑（例如 fostamatinib）或第二種 TPO-RA。
3) 透過先前至少一線的治療，血小板計數相較於基線有增加超過 20 × 109/L 的反應史一般排除條件
1) 對生物製劑有全身性過敏反應或過敏症病史
2) 在開始試驗藥物治療前 28 天內患有需要全身性抗病毒、抗生素或抗真菌治療的活動性感染
3) 在開始試驗藥物治療前 6 個月內有奈瑟氏腦膜炎雙球菌感染史
4) 計劃在試驗期間進行手術
5) 已懷孕或哺乳中，或打算在試驗期間或最後一劑試驗藥物後 20 週（140 天）內受孕
6) 任何嚴重的醫療狀況或臨床實驗室檢測異常，根據試驗主持人的判斷，其妨礙患者安全地參與和完成試驗
7) 篩選時出現具臨床意義的 ECG 異常，例如下述：
 平均 QT 間期 > 450 msec
 休息時心搏過緩 [平均心跳速率每分鐘 < 40 下 (beats per minute, bpm)]
 休息時心搏過速（平均心跳速率 > 100 bpm）
8) 根據試驗主持人的判斷，篩選前 12 個月內有違禁藥物或酒精濫用情形
9) 臨床診斷出目標疾病以外的自體免疫疾病（DM 和 IMNM 中的修格蘭氏症候群 [Sjogren's syndrome] 不在此限）
10) 篩選時，B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 呈陽性（因接種 B 型肝炎疫苗而呈 HBsAg 陽性者符合資格）
11) 篩選時，C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體呈陽性（除非偵測不到C型肝炎病毒核糖核酸( HCV- RNA）
12) 篩選時，人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 抗體呈陽性
13) 目前有感染結核病（潛伏性或活動性）的證據
14) 脾切除史
15) 已知或疑似免疫不全（例如頻繁反覆感染的病史），包括補體系統不全
16) 在開始試驗藥物治療前 5 年內有罹癌史，包括血液惡性腫瘤和實體腫瘤
 在篩選前 > 1 年已切除並經認定為已治癒的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌，以及透過治癒性療法明顯成功治療的子宮頸原位癌不予以排除
17) 在開始試驗藥物治療前 28 天或 5 個半衰期（以時間較長者為準）內接受研究性治療
18) 先前和目前的任何時間接受抗 C1s 抗體（例如 sutimlimab）治療
19) 在開始試驗藥物治療前 3 個月內或 5 個半衰期內（以較長者為準），接受其他補體抑制劑（例如 eculizumab、ravulizumab、avacopan）
20) 在開始試驗藥物治療前 1 週內計劃接種 2019 年新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 疫苗的患者
21) 在接受第一劑試驗藥物前 4 週內接種活性疫苗，或計劃在試驗期間接種活性疫苗
22) 接受任何符合禁止治療條件之治療的患者
23) 篩選時 ALT 或 AST 升高 > 1.5 倍 ULN 合併總膽紅素升高 > 1.5 倍 ULN 的患者（如果升高 1.5–3 倍 ULN，則可以重複進行此三項檢測中的任何一項）
24) 在開始試驗藥物治療前 6 個月內有主動自殺意念 [相當於哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C-SSRS) 第 4 型或 5 型自殺意念]，或開始試驗藥物治療前 3 年內有自殺企圖史

疾病特定排除條件
針對 APS 患者：
1) 與其他全身性自體免疫疾病有關的 APS
2) 篩選前 30 天內出現急性血栓（動脈或靜脈急性血栓的診斷）。
3) 未接受任何抗凝血治療的血栓性 APS 患者。
4) 正在使用直接口服抗凝血劑 (direct oral anticoagulants, DOACs)（例如 rivaroxaban、dabigatran、apixaban）的患者。如果患者有血栓病史，則需採用其他抗凝血治療。
5) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
B 細胞清除療法（例如 rituximab、ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab、daratumumab） 6 個月
B 淋巴球刺激劑 (B-lymphocyte stimulator, BLyS) 特異性抑制劑（例如 belimumab、telitacicept） 3 個月
Cyclophosphamide 3 個月
血漿分離術、血漿置換、免疫吸附或 IVIg 3 個月
同化類固醇（例如 danazol）、哺乳動物標靶 rapamycin (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑（例如 sirolimus）、Janus 激酶 (Janus Kinase, JAK) 抑制劑（例如 baricitinib）或 bruton 酪胺酸蛋白激酶 (bruton’s tyrosine kinase, BTK) 抑制劑 2 個月
兩種或多種免疫抑制藥物，包括但不限於 hydroxychloroquine、mycophenolate mofetil、azathioprine、methotrexate、leflunomide 和鈣調磷酸酶抑制劑 4 週或 3 個半衰期，以較長者為準
TPO-RA（例如 romiplostim 和 eltrombopag） 4 週
皮質類固醇（在開始試驗藥物治療前至少 4 週，接受穩定劑量 10 mg/天 prednisone 等效藥物（或更低劑量）的情況不在此限） 4 週
* 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間

針對 BP 患者：
1) 在開始試驗藥物治療前 2 週內，使用 > 0.25 mg/kg/天的 OCS 治療（此項不適用於開始試驗藥物治療後）
2) 目前正在使用可能導致或加重 BP 的藥物 [例如醛固酮拮抗劑、dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) 抑制劑、抗膽鹼類藥物和多巴胺類藥物] 進行治療，除非在開始試驗藥物治療前已穩定接受該劑量至少 4 週，且藥物將持續使用到第 16 週。
3) 在開始試驗藥物治療前 7 天內開始使用局部鈣調神經磷酸酶抑制劑（例如 tacrolimus）或局部第 4 型磷酸二酯酶 (PDE) 抑制劑（例如 crisaborole）進行治療
4) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
局部皮質類固醇 1 週
Tetracycline 類（例如 doxycycline、niacinamide、minocycline） 2 週
用於 BP 的非類固醇免疫抑制/免疫調節藥物或輔助治療（例如 mycophenolate mofetil 或 mycophenolic acid、azathioprine、methotrexate、mizoribine、cyclosporin 或 dapsone） 4 週
可能導致骨髓抑制的藥物，例如 cyclophosphamide 6 個月
B 細胞清除療法（例如 rituximab、ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab、daratumumab） 12 個月
任何其他用於 BP 的生物製劑 [例如介白素 (interleukin, IL)-5 抑制劑、IL-4/IL-13 抑制劑、IL-12/IL-23 抑制劑、IL-17 抑制劑、IL- 23 抑制劑、新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 抑制劑、免疫球蛋白 E (IgE) 抑制劑] 5 個半衰期（如果已知）或 16 週（以時間較長者為準）
IVIg 3 個月
血液製品、免疫吸附或血漿置換療法 3 個月
* 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間

針對 BS 患者：
1) BS 相關的活動性主要器官侵犯
– 需要免疫抑制治療的眼部病灶（例如葡萄膜炎）、肺部（例如肺動脈瘤）、血管（例如血栓性靜脈炎）、胃腸（例如胃腸道潰瘍）和中樞神經系統（例如腦膜腦炎）表徵，然而：
• 如果發病時間在篩選前至少 1 年且在開始試驗藥物治療時非為活動性，則可允許先前的主要器官侵犯。
• 允許有輕度 BS 相關眼部病灶且不需要全身性免疫抑制治療的患者。
• 也可允許患有 BS 相關關節炎、BS 皮膚和/或生殖器表徵的患者。
2) 在開始試驗藥物治療前 1 年內有靜脈或動脈血栓史
3) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
劑量高於 5 mg/天 prednisone 或等效藥物的全身性皮質類固醇 4 週
Cyclophosphamide 3 個月
Etanercept 4 週
Infliximab、Adalimumab、Golimumab、Certolizumab、Abatacept 和 Tocilizumab 8 週
Apremilast、colchicine、azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclosporine、methotrexate、thalidomide、dapsone 和 ≤ 5 mg/天 prednisone 或等效藥物的全身性皮質類固醇
 如果給予治療持續 2 個月或更長時間，且其劑量方案在開始試驗藥物治療前保持穩定至少 4 週，則可將患者納入 4 週
* 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間

針對 DM 患者：
1) PhGA-VAS 改善 ≥ 3 公分，或篩選與基線之間出現具有臨床意義的改善
2) 重疊性肌炎（與修格蘭氏症候群重疊不在此限）、結締組織疾病相關的 DM、包涵體肌炎、多發性肌炎、青少年皮肌炎、IMNM 或藥物誘發性肌肉病變
3) 癌症相關性肌炎
4) 根據試驗主持人的意見，有嚴重的肌肉損傷（例如嚴重的肌肉萎縮、末期肌肉疾病）
5) 先前曾有嚴重的間質性肺病 (ILD) 發作、需要積極介入治療的嚴重非感染性肺部發炎，或肺部疾病多次發作
6) 試驗主持人根據肺部專科醫師的諮詢意見，確認患有重度呼吸肌無力
7) 根據試驗主持人的判斷，患有重度延髓麻痺
8) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
B 細胞清除療法（例如 rituximab、ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab、daratumumab） 6 個月
Cyclophosphamide 3 個月
IVIg 3 個月
血漿置換程序 3 個月
具有免疫調節作用的單株抗體（例如 adalimumab、infliximab、certolizumab、golimumab、abatacept、tocilizumab） 8 週
Etanercept 4 週
Anakinra 2 週
JAK 抑制劑 2 週
局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 2 週
儲存型促腎上腺皮質激素注射液（thalidomide 的衍生物） 1 週
– * 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間

針對 IMNM 患者：
1) PhGA-VAS 改善 ≥ 3 公分，或篩選與基線之間出現具有臨床意義的改善
2) 重疊性肌炎（與修格蘭氏症候群重疊除外）、結締組織疾病相關的 DM、包涵體肌炎、多發性肌炎、青少年 DM 或藥物誘發性肌肉病變
3) 癌症相關性肌炎
4) 根據試驗主持人的意見，有嚴重的肌肉損傷（例如嚴重的肌肉萎縮、末期肌肉疾病）
5) 先前曾有嚴重的間質性肺病 (ILD) 發作、需要積極介入治療的嚴重非感染性肺部發炎，或肺部疾病多次發作
6) 試驗主持人根據肺部專科醫師的諮詢意見，確認患有重度呼吸肌無力
7) 根據試驗主持人的意見，患有重度延髓麻痺
8) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
B 細胞清除療法（例如 rituximab、ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab、daratumumab） 6 個月
Cyclophosphamide 3 個月
IVIg 3 個月
血漿置換程序 3 個月
具有免疫調節作用的單株抗體（例如 adalimumab、infliximab、certolizumab、golimumab、abatacept、tocilizumab） 8 週
Etanercept 4 週
Anakinra 2 週
JAK 抑制劑 2 週
局部皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑 2 週
儲存型促腎上腺皮質激素注射液
（thalidomide 的衍生物） 1 週
* 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間

針對 ITP 患者：
1) 任何原因引起的繼發性 ITP，包括自體免疫疾病、HCV 和 HIV 等病毒感染、淋巴球增生性疾病、骨髓移植和藥物
2) 骨髓增生異常症候群或自體免疫性溶血性貧血的臨床診斷或病史
3) 在開始試驗藥物治療前 12 個月內有靜脈或動脈血栓史
4) 在開始試驗藥物治療前 4 週內曾發生大出血的患者
 大出血的定義為發生在關鍵解剖部位的出血（例如顱內出血、肺出血或胃腸大出血）或導致血流動力學不穩定的出血。皮膚或黏膜表面的出血不被認為是大出血。
5) 使用下表中列出的任何藥物進行治療。在開始試驗藥物治療前若完成各自的洗除期，則可將患者納入。
治療 洗除期*
B 細胞清除療法（例如 rituximab、ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab、daratumumab） 6 個月
IVIg，抗 D 免疫球蛋白 3 個月
分離術（包括血漿置換和血漿分離） 3 個月
Cyclophosphamide 3 個月
BTK 抑制劑（例如 ibrutinib、acalabrutinib） 6 個月
可能減少血小板自體抗體產生的藥物
（例如 bortezomib） 5 個半衰期
Dexamethasone、長春花生物鹼
（例如 vincristine、vinblastine） 4 週
任何可能減少出血的療法，例如抗纖維蛋白溶解劑（例如傳明酸、ε-氨基己酸） 4 週
補血或輸血 4 週
FcRn 拮抗劑（例如 efgartigimod） 4 週
TPO-RA、皮質類固醇（dexamethasone 除外）、脾酪胺酸激酶 (SYK) 抑制劑（例如 fostamatinib）或免疫抑制劑（例如 azathioprine、mycophenolate mofetil、danazol、dapsone 和 cyclosporine）
 如果給予治療持續 2 個月或更長時間，且其劑量方案在開始試驗藥物治療前保持穩定至少 4 週，則可將患者納入 4 週
* 最後一次使用個別治療與首次施用 RAY121 之間的間隔時間
6) 任何實驗室檢測結果在篩選時符合以下任一條件：
 血紅素 < 10 g/dL
 促甲狀腺素 ≥ 10 μIU/mL