膠質母細胞瘤復發或惡化

目標： 主要目標：主要目標為針對接受初步治療後，多形性膠質母細胞瘤(GBM)復發或惡化之病患，以DSP-7888乳劑併用Bevacizumab (Bev)對比單獨使用Bev，比較其整體存活率(OS)。 次要目標： -比較DSP-7888乳劑併用Bev與單獨使用Bev時的12個月存活率 -比較DSP-7888乳劑併用Bev與單獨使用Bev時的無惡化存活期(PFS) -比較DSP-7888乳劑併用Bev與單獨使用Bev時的6個月PFS -比較DSP-7888乳劑併用Bev與單獨使用Bev時的反應率 -比較DSP-7888乳劑併用Bev與單獨使用Bev時的反應持續時間 -描述DSP-7888乳劑併用Bev的不良事件(AE)概況

DSP-7888

DSP-7888 is a cocktail peptide vaccine consisting of two synthetic peptide

Injection

10.5, 3.5, 1.75

主要試驗指標：
主要試驗指標為OS，其定義係指隨機分配與因任何原因死亡之間的間隔。失去追蹤的病患將設限在已知仍存活的最後一天。

次要試驗指標為：
•12個月存活期乃定義為病患於隨機分配後12個月仍存活之比例。
•PFS係指自隨機分配與病情惡化或因任何原因死亡之間的間隔。
•6個月PFS係指病患於隨機分配後6個月仍存活且未有惡化腫瘤疾病的比例。
•反應率係指經中央放射學機構依據mRANO標準判斷具有反應(完全反應[CR]與部分反應[PR])之病患比例。
•反應週期係指到首次有腫瘤學反應(經中央放射學機構依據mRANO標準判斷)記錄到疾病惡化或任何原因致死所間隔的時間。

納入條件
1.病患或其法定代理人必須能提供書面之知情同意。
2.經組織學確診為大腦天幕上GBM (第4級星狀細胞瘤)。
3.於包含手術(切片或切除)、以及放療合併或不合併化療的初步療程後，GBM有首次復發或惡化之放射學證據；病患可能在最初復發或惡化之後已接受過二度減積手術。若病患的腫瘤屬於O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶(MGMT)甲基化啟動子陰性，則不需要接受過化療即可符合資格。
4.人類白血球抗原類型HLA-A*02:01、HLA-A*02:06或HLA-A*24:02。
5.年齡≥ 18歲。(根據台灣法律規定，納入成人為≥20 歲)
6.KPS分數≥ 60分。
7.血清肌酸酐數值< 2倍實驗室參考正常值上限(ULN)。
8.丙胺酸轉胺酶與天門冬胺酸轉胺酶< 3倍ULN且總膽紅素< 2倍實驗室參考ULN。
9.有生育能力的男性與女性必須同意在試驗期間採用可靠的避孕方法(口服避孕藥、植入型荷爾蒙避孕藥或雙重屏障法)，或者同意完全避免異性間性行為，直到最後一劑DSP-7888乳劑後180天為止。
10.病患必須自所有先前的療程中緩解至第二級以下的程度。
11.病患必須與任何重大手術至少相距28天，同時任何手術灶口或傷口都必須完全癒合。
12.病患必須與先前的放療療程(RT)至少相距12週，以便區別疾病的假性惡化與真惡化。
13.病患必須與先前完成的全身性或顱內化療至少相距4週。
14.病患必須在試驗治療前一天停止Novo-TTF治療(不需要廓清期)。但是，根據納入條件第11項，TTF的任何傷口都必須獲得充分癒合。
15. 針對未接受抗凝血療法治療的病患，國際標準化比值(INR)和部份凝血活酶時間(PTT) ≤ 1.5倍ULN；接受抗凝血治療的病患則應使用穩定的劑量。
16. 病患左心室射出率(LVEF) > 40%。
17. 病患靜息脈搏血氧飽和度為90%以上

排除條件
1.先前接受過Bev療程。
2.繼發性GBM病患。
3.針對首次復發或再發接受任何包括RT或雷射間質熱療在內的抗腫瘤療程。
4.有腫瘤蔓延至軟腦膜(神經膠質腦膜炎)，或任何過去、目前或疑似患有顱外轉移性疾病之證據。
5.近迫性疝氣的影像證據。
6.具有已知的多灶性疾病。多灶性疾病定義為疾病的離散部位沒有連續的T2/FLAIR異常，需要不同的放療血管通路。可允許與做為主要病灶的T2/FLAIR異常之鄰接區域相關、並且包含在與主要病變相同的放療血管通路內的衛星病灶。
7.病患遭到感染，需在首劑試驗療程之前的7天內接受全身性抗生素治療。
8.全身性糖皮質激素的劑量需求超過4 mg/天的dexamethasone或其他相當劑量的糖皮質激素。
9.在試驗藥物的5個半衰期內、或半衰期未知時在納入試驗的28天內接受任何試驗藥物治療。
10.女性正在懷孕或哺乳。
11.於納入前3年內有惡性腫瘤病史，但不包括基底或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸上皮內腫瘤、原位型乳癌、或接受手術或RT、攝護腺特異抗原< 0.01 ng/mL之局部攝護腺癌。
12.病患在納入試驗的2年內罹患活性自體免疫疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、乾燥症候群、韋格納肉芽腫、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、重症肌無力、葛瑞夫茲氏病或葡萄膜炎，但不包括無需全身性治療的乾癬、白斑症、圓形禿或甲狀腺功能低下；若自體免疫疾病在臨床上已無症狀12個月以上，病患得符合納入資格。
13.病患接受免疫抑制療程；採用局部性、吸入性、眼用或關節內糖皮質激素、或採用糖皮質激素的生理替代藥物者，均在允許之列。
14.病患罹患原發性免疫缺陷疾病。
15.病患在納入試驗前6個月內有嚴重出血或已知有凝血功能障礙。
16.納入試驗前12個月內有腹部瘻管、腸穿孔或腹內膿瘍病史。
17.人類免疫缺乏病毒(HIV) 感染、活動性B型肝炎*或未獲治療之C型肝炎血清反應為陽性；已完成C型肝炎抗病毒療程之病患得符合資格。
*若HepB表面抗原呈陰性且HepB核心抗體呈陽性結果，則需要進行HBV DNA檢測。
18.病患有頻發性心室異位的病史，例如非持續心室性心跳過速(VT)。
19.於納入試驗前6個月內罹患重大心血管疾病、包括紐約醫院協會第III或IV類充血性心衰竭、心肌梗塞、或於納入試驗前6個月內罹患不穩定心絞痛、控制不佳之心律不整或中風。
20.其他任何醫療併發疾病，包括全身性黴菌、細菌或病毒感染；未獲控制之高血壓；糖尿病；或於納入試驗前12個月內罹患慢性阻塞性肺病而需要住院2個月以上。
21.罹患任何精神性疾病、藥物濫用疾病或社交狀態有干擾病患配合試驗需求之虞。
22.已知對Bev或DSP-7888乳劑的任何成分過敏。
23.病患在篩選期時QTcF (以Fridericia 公式校正的QT)間隔 > 480 msec (CTCAE= 第2級)，或具有增加QT延長或心律不整事件風險的其他因素(例如，心臟衰竭、低血鉀症、QT間隔延長症候群家族史)。(患有束支傳導阻滯或QTc間隔延長的病患，為求納入之可能性，應由醫療監測員進行審查。)
24.病患於納入試驗2週內，靜止時呼吸困難(CTCAE ≥ 第3級)或需要氧氣補充。