周邊動脈疾病 (PAD)

針對周邊動脈疾病且間歇性跛行的患者，靜脈注射多劑 LLG783，以判斷其臨床安全性及療效特性是否支持進一步的研發。

LLG783

LLG783

Solution for infusion/injection

150

主要評估指標：
 評估周邊動脈疾病且間歇性跛行患者接受 LLG783 治療 16 週後的安全性及耐受性。
 評估周邊動脈疾病且間歇性跛行患者接受 LLG783 治療 3 個月後，對身體功能的療效。

次要評估指標：
 探討 LLG783 用於周邊動脈疾病且間歇性跛行患者的藥物動力學 (PK)。
 評估周邊動脈疾病且間歇性跛行患者接受 LLG783 治療 3 個月後，對有症狀之身體功
能的療效。

探索性評估指標：
 評估 LLG783 以靜脈輸注重複施用後的免疫原性 (IG)。
 探討 LLG783 靜脈輸注或皮下注射的藥效動力學 (PD) 及其他 PK。
 探討 LLG783 對脂質、發炎、凝血相關生物標記的作用。
 探討 LLG783 用於 PAD 且間歇性跛行的患者，對運動前及運動後下肢血壓的影響。
 探討 LLG783 用於 PAD 且間歇性跛行的患者，對患者自訴體能活動的影響。
 探討 LLG783 用於 PAD 且間歇性跛行的患者，對患者自訴生活品質 (QoL) 的影響。
 於第 4 個月，比較運動跑步機測試 (ETT) 及 6 分鐘步行測試 (6MWT) 的結果。
 進行探索性 DNA 評估，分析在藥物代謝、PAD、藥物目標途徑方面，或其他相關遺傳
途徑方面，個體的基因遺傳變異是否會影響對試驗藥物 LLG783 的療效反應。

主要納入條件：
患者須符合下列全部條件，才可參與本試驗：
1. 進行任何試驗評估前，必須先完成受試者同意書簽署程序。
2. 篩選時，年滿 40 至 85 歲 (含) 的男性和女性，臨床證據顯示同時患有周邊動脈疾病 (peripheral artery disease, PAD) 及間歇性跛行 (Fontaine 第 II 期) (Hardman et al 2014)。 間歇性跛行的定義為：腿部運動時疼痛 (可能包括非典型症狀，例如倦怠、感覺異常、蒼白等)，並且符合下列任一條件：
a. 至少單腿休息時踝肱指數 (Ankle Brachial Pressure index, ABI) 為 0.40-0.90 (含)；
b. 或至少單腿休息時 ABI > 0.90 但 ≤ 1.0，運動時 ABI 降低 ≥ 20% (受試者於篩選時，完成 6分鐘步行測試 (6-minute walk test, 6MWT) 後立即測量)；
c.或至少單腿運動時，腳踝血壓降低 ≥ 30 mmHg；
d. 或 ABI > 0.90，加上趾肱指數 (Toe-Brachial index, TBI) 異常，未達 0.70。
請注意：如果患者在簽署受試者同意書前 3個月內，未接受周邊血管重建術，則該段時期內紙本記錄的數值可以採用。
3. 除非個別受試者有禁忌症，否則在篩選門診之前，應 (視醫療需要) 接受穩定的藥物治療周邊動脈疾病及相關症狀至少 4 週，包括 statin 類 (降血脂藥物)、阿斯匹靈、抗血小板藥物。
4. 生命徵象必須介於下列範圍內：
a. 體溫介於 35.0-37.5 °C 之間
b. 收縮壓，90-159 mmHg (毫米汞柱)
c. 舒張壓，50-99 mmHg
d. 脈搏，50-90 bpm (每分鐘心跳)
5. 患有中度步行功能障礙，經試驗主持人判定主要原因為周邊動脈疾病，評估依據為篩選時的 6MWT 結果，最大步行距離在 50 至 400 公尺 (含) 之間。
6. 能夠與試驗主持人溝通，瞭解試驗要求並能確實配合。

主要排除條件：
患者若符合下列任一條件，不可納入本試驗。
1. 納入本試驗前四週內曾參加任何臨床試驗者；或在納入時使用其他試驗藥物、納入時間仍在其他試驗藥物 5 個半衰期內、預期藥效作用恢復到基準點之前，以較長時間為準；如果當地法規要求，可能延長這段時間。患者若曾經參加 PAD 幹細胞治療臨床試驗，必須在療程結束至少 6 個月後，才能納入本試驗。
2. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，且人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗結果為陽性。
3. 符合下列 PAD 相關條件的患者：
a. 積極參與受監督的運動復健計畫 (如果完成這類計畫後仍有症狀，可以納入)。
b. 患有 PAD 以外的病症，導致行走能力受限。
c. 已知患有動脈發炎性疾病 (不含動脈粥狀硬化，例如阻塞性血栓血管炎)。
d. 臨床證據顯示有危急性肢體缺血，包括新發生或未癒合的潰瘍 (可能繼發於危急性肢體缺血)，新發生或近期發病的下肢休息時疼痛 (夜間症狀特別明顯，可能繼發於危急性肢體缺血)，下肢壞疽 (Fontaine 第 III-IV 期)。
4. 有生育能力的女性 (定義為生理上能夠懷孕的所有女性)，除非在試驗治療期間直到停用試驗藥物後 150 天內，採用高度有效的避孕方法，才可參與試驗。 高度有效的避孕方法包括：
a. 完全暫停與異性的性行為 (當符合患者的偏好及平日生活型態，且僅限於「完全禁慾」視為有效避孕方法的國家)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
b. 開始使用試驗藥物前至少六週以上，已接受女性手術絕育 (手術切除雙側卵巢，不論是否切除子宮)、全子宮切除，或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態 (例如：促濾泡成熟激素)。
c. 男性手術絕育 (篩選前至少 6 個月以上)。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
d. 使用口服 (雌激素和黃體酮)、注射、植入型荷爾蒙避孕，或裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS) 或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 <1%)，例如：荷爾蒙陰道環或避孕貼片。
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在開始使用試驗藥物前維持穩定劑量 ≥ 3 個月。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然 (自發性) 停經 12 個月，且臨床特性相符 (亦即年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或篩選門診前 ≥ 6 週已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)、手術切除全子宮或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
5. 同時患有下列心血管或代謝疾病：
a. 篩選前 6 個月內曾發生心肌梗塞。
b. 篩選前 6 個月內曾發生中風。
c. 經試驗主持人判定，篩選前 6 個月內曾發生具臨床意義的心室性心律不整。
d. 經試驗主持人判定，篩選時的心電圖 (ECG) 有顯著異常。
e. 篩選前 6 個月內，曾持續發生具臨床意義的心室上心律不整 (例如與血液動力學異常相關)。
f. 患有紐約心臟協會分級第 III 級、第 IV 級慢性心臟衰竭。
g. 已知有主動脈瘤 > 5 公分。
h. 糖尿病控制不良，定義為篩選時隨機空腹血糖濃度為 13 mmol/L 或 240 mg/dL，或 HbA1c 超過 9%。本試驗期間，糖尿病應接受適當治療。
6. 同時患有下列肝臟或腎臟疾病：
a. 重度腎功能不全，定義為估計腎絲球過濾率 (eGFR) < 15 ml/min/1.73m2 [依 MDRD (腎病飲食改良公式) 估算]，或目前接受透析或超過濾治療，或有此規劃。
b. 已知患有活動性或復發性肝臟疾病 (肝硬化、B 型肝炎、C 型肝炎，包括 B 型肝炎表面抗原或 C 型肝炎檢測陽性反應)，或篩選時丙胺酸轉胺酶/天冬胺酸轉胺酶 (ALT/AST) 濃度 > 2.5 倍正常值上限 (ULN) 或總膽紅素 > 2 倍正常值上限。
7. 曾有下列慢性疾病病史：
a. 過去 3 年內曾有任何器官系統的惡性腫瘤 (局部皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌除外)，不論是否治療或有無局部復發或轉移的證據。
b. 篩選時血紅素濃度 < 10.6 g/dL。
c. 曾有免疫缺陷疾病病史，包含人類免疫不全病毒 (HIV) 檢測結果 (酵素免疫分析法及西方墨點法) 為陽性。
d. 曾有高凝血症或出血性疾病病史。
8. 篩選前 6 個月內曾接受重大手術 (例如冠狀動脈繞道手術、頸動脈內膜切除術、腹部手術)，包括篩選前4周內曾接受冠狀動脈支架放置或冠狀動脈血管成形術，或計畫在本試驗期間內進行冠狀動脈血管重建術或其他重大手術者。如果患者符合所有其他納入/排除條件，且於篩選前已接受周邊血管介入治療超過 6 個月以上，仍可視為符合受試資格。如果患者積極規劃在納入試驗後 4 個月內進行下肢周邊血管介入治療，則不應納入本試驗。但是，患者在試驗期間若有臨床需要，仍可進行周邊血管介入治療。
9. 曾進行手術或患有任何病症，依試驗主持人認定，可能提高患者參加試驗的風險。
10. 施用藥物前 12 個月內，曾有顯著的藥物或酒精濫用，可能干擾試驗進行。 註：試驗主持人可視需要進行藥物或酒精檢測，以確認患者病史。
11. 曾發生多次具臨床意義的復發性藥物過敏。
12. 曾對本試驗所使用的試驗化合物 / 化合物類別發生過敏 (例如：對其他蛋白質製劑產生過敏應)。
13. 曾經進行皮膚或眼角膜以外的任何移植手術。
14. 進行 6MWT 之前 24 小時內，無法停用所有嗎啡類止痛藥。(相關說明將告知納入的受試者)。
15.如果在篩選時，受試者使用其他單株抗體，不一定需要從本試驗排除，但試驗機構必須聯絡諾華試驗安全監測員，以檢視該單株抗體的資訊，確認患者是否可以納入本試驗。
為了確保試驗族群可代表所有合格的受試者，試驗主持人不可採用其他排除條件。