計劃書編號CLCZ696B2320
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02884206
2018-01-03 - 2021-09-30
Phase III
終止收納4
ICD-10I21.3
未明示部位ST段上升之心肌梗塞（STEMI）
ICD-10I50
心臟衰竭
ICD-9410.92
急性心肌梗塞，後續照護
一項多中心、隨機分配、雙盲、活性藥物對照試驗，針對慢性心臟衰竭伴隨心室射出分率正常的患者，評估 LCZ696 相對於 valsartan 在認知功能方面的影響
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
試驗主持人
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
適應症
慢性心臟衰竭伴隨心室射出分率正常
試驗目的
主要目標：● 評估 HFpEF 患者接受 LCZ696 治療 3 年，相較於 valsartan 對認知功能的療效，依據 CogState 認知評估量表進行療效評估。次要目標：● 在一個患者子群體中，評估 LCZ696 相較於 valsartan 對腦部澱粉樣蛋白沉積的療效，依據 3 年期間的澱粉樣蛋白正子斷層掃描 (PET) 進行療效評估。●評估 LCZ696 相較於 valsartan 對個別認知領域 (記憶、執行功能和專注力) 的療效，依據 3 年期間的 CogState 量表個別項目進行療效估。● 評估 LCZ696 相較於 valsartan 對日常工具性活動 (instrumental activities of daily living; IADL) 的影響，使用 3 年期間的功能性活動問卷 (FAQ) 進行評估。
藥品名稱
LCZ696
主成份
Sacubitril/Valsartan as Sacubitril Valsartan sodium salt complex
劑型
film-coated tablets
劑量
50/ 100/ 200
評估指標
主要評估指標為 3 年期間相對於基準點的 CogState 整體認知綜合評分 (GCCS) 變化，採用重複測量值共變數分析 (ANCOVA) 模型進行分析，其中以治療、年齡分層因子、MMSE 分層因子、地區、教育程度、E 型脫輔基脂蛋白 ε4 對偶基因 (APOE4) 狀態 (有或無)、以MRI 測量的基準點腦血管疾病負荷 (依 4 項因子計算：小間隙梗塞 > 2；皮質或皮質下梗塞> 1cm3；白質病灶 Fazekas 分數為 3；微出血 ≥4)、回診 (第 26、52、78、104、130、156週)、治療回診交互作用，納入為固定效果因子，並以基準點 GCCS 和回診基準點 GCCS 交互作用為共變數，搭配兩治療組之間的回診共同非結構式共變數結構。每個治療組內 3 年調整後平均變化，以及第 3 年相對於基準點平均變化的標準化治療組別差異 (Cohen’s d)，將以上述模型的 95% 信賴區間 (CI) 呈現。主要分析將依據安全性分析集 (SAF)，包括開始 AD 或認知功能障礙治療之前已蒐集的「治療期間」資料。
次要療效變項為：
a. 第 3 年相較於基準點在個別認知領域 (記憶、執行功能和專注力) 的變化，依據認知功能評估量表的個別項目進行評估。
b. 第 3 年相較於基準點的日常工具性活動 (IADL) 總結分數變化，使用功能性活動問卷
(FAQ) 進行評估。
這些次要療效變項的分析方法，與主要評估指標 (GCCS) 相似。
預定分析的安全評估指標如下：
a. 第 3 年相較於基準點的皮質綜合 SUVr (標準化攝取值比例) 變化
b. 不良事件 (AE) 及嚴重不良事件 (SAE)
c. 血管性水腫
d. 實驗室評估－生化學及血液學評估
e. 生命徵象，例如體重、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)、脈搏速率
安全性評估指標為第 3 年相較於基準點的皮質綜合 SUVr (標準化攝取值比例) 變化，採用隨機缺漏 (MAR) 假設下多重插補法處理的模型。這項插補法模型將在每個治療內以基準點澱粉樣蛋白狀態 (陰性/陽性) 組別進行配適，以截距、年齡分層因子、MMSE 分層因子、地區、以 MRI 測量的基準點腦血管疾病負荷、ApoE4 狀態 (有或無)、時間 (評估 SUVr 的日期) 做為固定效果，並納入受試者特定隨機截距和斜率 (時間) 及共同非結構式共變數。
以治療、年齡分層因子、MMSE 分層因子、地區、ApoE4 狀態、基準點澱粉樣蛋白狀態為因子，並以基準點 SUVr 數值為共變數建立 ANCOVA 模型之後，從每個插補資料集計算SUVr 估計值，治療對 SUVr 估計值自基準點到 3 年的影響，將使用 Rubin 法則進行合併以提供整體推論。將呈現每個治療組內 3 年調整後平均變化、兩治療組間 3 年平均變化的差異，及其 95% 信賴區間。分析將依據「治療期間」資料的安全性分析集。
其他安全性變項除另有註明外，將針對導入期和雙盲期分別按每次的評估回診，以敘述和圖表方式摘要彙整。
據估計，每組約 180 名患者可提供
-由於兩治療組間預期沒有差異，至少有 80% 的機率，雙側 95% CI 可排除 3 年量表測驗綜合 z 分數變化的標準化效應值 (Cohen’s d) 0.3 (或以上)。
-若標準化效應值為 0.3 以上 (在任一方向)，至少有 80% 的機率雙側 CI 將排除 0 (p <0.05)。若兩治療組間預期沒有差異，則大約 300 名患者 (按 1:1 比例分配至 LCZ696 和 valsartan)將有至少 80% 的機率，使雙側 95% CI 排除 SUVr 3 年期間變化的治療間絕對差異值 0.01(相當於 LCZ696 組高於 valsartan 組 33%)。
預估退出率約 30% 可能造成的資訊喪失，規劃進行隨機分配的患者約為 520 名。
次要療效變項為：
a. 第 3 年相較於基準點在個別認知領域 (記憶、執行功能和專注力) 的變化，依據認知功能評估量表的個別項目進行評估。
b. 第 3 年相較於基準點的日常工具性活動 (IADL) 總結分數變化，使用功能性活動問卷
(FAQ) 進行評估。
這些次要療效變項的分析方法，與主要評估指標 (GCCS) 相似。
預定分析的安全評估指標如下：
a. 第 3 年相較於基準點的皮質綜合 SUVr (標準化攝取值比例) 變化
b. 不良事件 (AE) 及嚴重不良事件 (SAE)
c. 血管性水腫
d. 實驗室評估－生化學及血液學評估
e. 生命徵象，例如體重、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)、脈搏速率
安全性評估指標為第 3 年相較於基準點的皮質綜合 SUVr (標準化攝取值比例) 變化，採用隨機缺漏 (MAR) 假設下多重插補法處理的模型。這項插補法模型將在每個治療內以基準點澱粉樣蛋白狀態 (陰性/陽性) 組別進行配適，以截距、年齡分層因子、MMSE 分層因子、地區、以 MRI 測量的基準點腦血管疾病負荷、ApoE4 狀態 (有或無)、時間 (評估 SUVr 的日期) 做為固定效果，並納入受試者特定隨機截距和斜率 (時間) 及共同非結構式共變數。
以治療、年齡分層因子、MMSE 分層因子、地區、ApoE4 狀態、基準點澱粉樣蛋白狀態為因子，並以基準點 SUVr 數值為共變數建立 ANCOVA 模型之後，從每個插補資料集計算SUVr 估計值，治療對 SUVr 估計值自基準點到 3 年的影響，將使用 Rubin 法則進行合併以提供整體推論。將呈現每個治療組內 3 年調整後平均變化、兩治療組間 3 年平均變化的差異，及其 95% 信賴區間。分析將依據「治療期間」資料的安全性分析集。
其他安全性變項除另有註明外，將針對導入期和雙盲期分別按每次的評估回診，以敘述和圖表方式摘要彙整。
據估計，每組約 180 名患者可提供
-由於兩治療組間預期沒有差異，至少有 80% 的機率，雙側 95% CI 可排除 3 年量表測驗綜合 z 分數變化的標準化效應值 (Cohen’s d) 0.3 (或以上)。
-若標準化效應值為 0.3 以上 (在任一方向)，至少有 80% 的機率雙側 CI 將排除 0 (p <0.05)。若兩治療組間預期沒有差異，則大約 300 名患者 (按 1:1 比例分配至 LCZ696 和 valsartan)將有至少 80% 的機率，使雙側 95% CI 排除 SUVr 3 年期間變化的治療間絕對差異值 0.01(相當於 LCZ696 組高於 valsartan 組 33%)。
預估退出率約 30% 可能造成的資訊喪失，規劃進行隨機分配的患者約為 520 名。
主要納入條件
[納入條件]
1. 進行任何評估前，必須先完成受試者同意書簽署程序，包括 APOE4 基因檢測同意書。
2. 年滿 60 歲以上的男性或女性患者。
3. 篩選門診時，罹患有症狀的慢性心臟衰竭 (紐約心臟學會 [NYHA] 第 II-IV 級)。
4. 左心室射出率 (LVEF) >40%
a. 採用篩選門診前 6 個月內任何方法的最新評估結果。或
b. 若無法取得先前的評估結果，則在篩選門診時進行心臟超音波。
5. 篩選門診時 NT-proBNP ≥ 125 pg/mL
6. 患者證明有足夠的功能 (例如：智力、運動、視力、聽力)，可完成試驗評估，並有小學教育程度或持續 6 年的工作經驗。
1. 進行任何評估前，必須先完成受試者同意書簽署程序，包括 APOE4 基因檢測同意書。
2. 年滿 60 歲以上的男性或女性患者。
3. 篩選門診時，罹患有症狀的慢性心臟衰竭 (紐約心臟學會 [NYHA] 第 II-IV 級)。
4. 左心室射出率 (LVEF) >40%
a. 採用篩選門診前 6 個月內任何方法的最新評估結果。或
b. 若無法取得先前的評估結果，則在篩選門診時進行心臟超音波。
5. 篩選門診時 NT-proBNP ≥ 125 pg/mL
6. 患者證明有足夠的功能 (例如：智力、運動、視力、聽力)，可完成試驗評估，並有小學教育程度或持續 6 年的工作經驗。
主要排除條件
[排除條件]
1. 目前患有急性代償失調心臟衰竭，需要利尿劑、血管擴張劑及/或強心劑治療。如果因為心臟衰竭或任何醫療病症而住院，患者狀況須為臨床穩定，且篩選前至少已出院 2 週。
2. 篩選門診前 3 個月內發生急性冠心症 (包括心肌梗塞 [MI])、心臟手術、其他重大心血管手術或緊急經皮冠狀動脈介入治療 (PCI)、頸動脈手術或頸動脈血管成形術，曾有中風或暫時性腦缺血病史，或在篩選門診前 30 天內進行選擇性 PCI。
3. 患者曾有遺傳性或自發的血管性水腫，或與先前血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACEI) 或ARB 治療相關的血管性水腫。
4. 患者具有下列任何一項狀況：
a. 篩選門診時血鉀 >5.2 mmol/L (mEq/L)
b. 導入治療期任何門診或隨機分配回診時，血鉀濃度 >5.4 mmol/L (mEq/L)。
c. 篩選門診時收縮壓 (SBP) ≥180 mmHg，或
d. 篩選門診時收縮壓 <110 mmHg，或
e. 第 103 回診或隨機分配回診時，收縮壓 <100 mmHg，或經試驗主持人判斷為有症狀的低血壓。
f. 身體質量指數 (BMI) >45 kg/m2
5. 患者需要下列 2 種以上藥物治療：ACEI、ARB 或腎素抑制劑。
6. 患者為
a. 已知患有心包膜窄縮、遺傳性肥厚型心肌病變或浸潤型心肌病變，或
b. 具血液動力學意義的阻塞性瓣膜疾病。
7. 可能致命或控制不良的心律不整，包括有症狀或持續心室性心搏過速，及心房纖維顫動或撲動，休息時心室速率超過每分鐘 110 次。
8. 經由下列任一證據證實患有肝臟疾病：篩選門診時 SGOT (天冬胺酸轉胺酶 [AST]) 或SGPT (丙胺酸轉胺酶 [ALT]) 檢驗值超過正常值上限 (ULN) 的 3 倍，膽紅素 >1.5mg/dl。
9. 患者具有下列任何一項狀況：
a. 篩選門診時，依腎病飲食改良公式 (MDRD) 估算的 eGFR <30 mL/min/1.73 m2，或
b. 第 103 回診或導入期結束/隨機分配回診時，eGFR <25 mL/min/1.73m2，或
c. 第 103 回診或 199/201 回診時，eGFR 減少 >35% (相較於篩選門診)
10. 發生已知顯著影響功能的兩側腎動脈狹窄
11. 篩選門診時 MMSE 分數 <24
12. 患者臨床診斷為阿茲海默症、其他失智症候群，或任何需要使用或目前已在使用膽鹼酯酶抑制劑或其他阿茲海默症處方(如 memantine) 的適應症。
13.曾有醫療或神經學病症，可能影響受試者的認知功能 (例如：篩選前 6 個月內具臨床意義的腦部創傷且喪失意識 >3 分鐘；亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、萊姆病、梅毒、HIV 失智症、控制不良的癲癎疾病)，或篩選時有具臨床意義的甲狀腺功能檢測異常、維生素 B12 或葉酸缺乏症 (經試驗主持人判斷已接受適當治療的患者可以納入)。
14. 無法完成認知量表或運動功能試驗評估 (例如偏癱、肌肉骨骼傷害) 或感官功能試驗評估 (失明、視力或聽力降低或未矯正)。
15. 哥倫比亞自殺嚴重性量表 (C-SSRS)「自殺意念」的項目 4 或項目 5 評為「是」，且自殺意念發生在過去6 個月之內；或除了「非自殺性自傷行為 (Non-Suicidal Self-Injurious Behavior)」之外 (此項目包括在「自殺行為」一節中)，在「自殺行為」的任何項目評為「是」，且自殺行為發生於過去 2 年內。
16. 具臨床意義的腦部病變，例如大型腦部動脈瘤、佔位性病變等，經 MRI 中央判讀員評估可能影響認知功能。
17. 對 MRI 或 PET 掃描有禁忌症或無法耐受 (使用氟化放射藥物)，包括但不限於：裝置與 MRI 不相容的心律調節器、動脈瘤夾、人工心臟瓣膜、植入式中耳助聽器，或眼睛、皮膚或體內有金屬異物而可能禁用 MRI 掃描；或其他臨床病史或檢查結果，依試驗主持人判斷可能在使用 MRI 時造成危險。
18. 先前或預定的核醫幅射暴露量，加上試驗排定的 PET 掃描後，將會超過國家標準規定的可接受暴露劑量。
19. 曾進行手術或患有任何病症，依試驗主持人認定，可能提高患者參加試驗的風險，或可能導致患者無法配合試驗要求或完成試驗。
20. 患有可能顯著影響試驗藥物吸收、散佈、代謝、排除的疾病或接受此類手術，包括但不限於最近 5 年內胰臟受傷、胰臟炎，或有胰臟功能受損/受傷的證據。
21. 對本試驗藥物或是類似化學結構的藥物有過敏病史。
22. 過去對藥物治療的配合度不佳，經判斷可能不可靠。
23. 過去 12 個月內有證據顯示發生藥物濫用或酒精濫用問題
24. 過去或目前患有其他疾病，預期壽命 <3 年
25. 有生育能力的女性(定義為生理上能夠懷孕的所有女性)。女性若有以下情形，則可被認定為停經且無生育能力：已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)；或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀
態。
26. 直接參與本試驗計畫書，負責執行之人員
27. 納入試驗時，或納入前 30 天內或 5 個半衰期內 (以較長時間為準) 使用其他試驗藥物。
28. 患者先前曾接受 LCZ696 治療。
患者目前若接受鎮靜安眠藥、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI，例如 paroxetine、sertraline、citalopram、escitalopram)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI，例如venlafaxine、duloxetine)、非典型抗憂鬱藥物及低劑量三環抗憂鬱劑，則必須在篩選前維持穩定療程至少 12 週以上 (定義為患者的用藥模式沒有改變，而非依據處方療程)，才可加入試驗。
1. 目前患有急性代償失調心臟衰竭，需要利尿劑、血管擴張劑及/或強心劑治療。如果因為心臟衰竭或任何醫療病症而住院，患者狀況須為臨床穩定，且篩選前至少已出院 2 週。
2. 篩選門診前 3 個月內發生急性冠心症 (包括心肌梗塞 [MI])、心臟手術、其他重大心血管手術或緊急經皮冠狀動脈介入治療 (PCI)、頸動脈手術或頸動脈血管成形術，曾有中風或暫時性腦缺血病史，或在篩選門診前 30 天內進行選擇性 PCI。
3. 患者曾有遺傳性或自發的血管性水腫，或與先前血管收縮素轉化酶抑制劑 (ACEI) 或ARB 治療相關的血管性水腫。
4. 患者具有下列任何一項狀況：
a. 篩選門診時血鉀 >5.2 mmol/L (mEq/L)
b. 導入治療期任何門診或隨機分配回診時，血鉀濃度 >5.4 mmol/L (mEq/L)。
c. 篩選門診時收縮壓 (SBP) ≥180 mmHg，或
d. 篩選門診時收縮壓 <110 mmHg，或
e. 第 103 回診或隨機分配回診時，收縮壓 <100 mmHg，或經試驗主持人判斷為有症狀的低血壓。
f. 身體質量指數 (BMI) >45 kg/m2
5. 患者需要下列 2 種以上藥物治療：ACEI、ARB 或腎素抑制劑。
6. 患者為
a. 已知患有心包膜窄縮、遺傳性肥厚型心肌病變或浸潤型心肌病變，或
b. 具血液動力學意義的阻塞性瓣膜疾病。
7. 可能致命或控制不良的心律不整，包括有症狀或持續心室性心搏過速，及心房纖維顫動或撲動，休息時心室速率超過每分鐘 110 次。
8. 經由下列任一證據證實患有肝臟疾病：篩選門診時 SGOT (天冬胺酸轉胺酶 [AST]) 或SGPT (丙胺酸轉胺酶 [ALT]) 檢驗值超過正常值上限 (ULN) 的 3 倍，膽紅素 >1.5mg/dl。
9. 患者具有下列任何一項狀況：
a. 篩選門診時，依腎病飲食改良公式 (MDRD) 估算的 eGFR <30 mL/min/1.73 m2，或
b. 第 103 回診或導入期結束/隨機分配回診時，eGFR <25 mL/min/1.73m2，或
c. 第 103 回診或 199/201 回診時，eGFR 減少 >35% (相較於篩選門診)
10. 發生已知顯著影響功能的兩側腎動脈狹窄
11. 篩選門診時 MMSE 分數 <24
12. 患者臨床診斷為阿茲海默症、其他失智症候群，或任何需要使用或目前已在使用膽鹼酯酶抑制劑或其他阿茲海默症處方(如 memantine) 的適應症。
13.曾有醫療或神經學病症，可能影響受試者的認知功能 (例如：篩選前 6 個月內具臨床意義的腦部創傷且喪失意識 >3 分鐘；亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、萊姆病、梅毒、HIV 失智症、控制不良的癲癎疾病)，或篩選時有具臨床意義的甲狀腺功能檢測異常、維生素 B12 或葉酸缺乏症 (經試驗主持人判斷已接受適當治療的患者可以納入)。
14. 無法完成認知量表或運動功能試驗評估 (例如偏癱、肌肉骨骼傷害) 或感官功能試驗評估 (失明、視力或聽力降低或未矯正)。
15. 哥倫比亞自殺嚴重性量表 (C-SSRS)「自殺意念」的項目 4 或項目 5 評為「是」，且自殺意念發生在過去6 個月之內；或除了「非自殺性自傷行為 (Non-Suicidal Self-Injurious Behavior)」之外 (此項目包括在「自殺行為」一節中)，在「自殺行為」的任何項目評為「是」，且自殺行為發生於過去 2 年內。
16. 具臨床意義的腦部病變，例如大型腦部動脈瘤、佔位性病變等，經 MRI 中央判讀員評估可能影響認知功能。
17. 對 MRI 或 PET 掃描有禁忌症或無法耐受 (使用氟化放射藥物)，包括但不限於：裝置與 MRI 不相容的心律調節器、動脈瘤夾、人工心臟瓣膜、植入式中耳助聽器，或眼睛、皮膚或體內有金屬異物而可能禁用 MRI 掃描；或其他臨床病史或檢查結果，依試驗主持人判斷可能在使用 MRI 時造成危險。
18. 先前或預定的核醫幅射暴露量，加上試驗排定的 PET 掃描後，將會超過國家標準規定的可接受暴露劑量。
19. 曾進行手術或患有任何病症，依試驗主持人認定，可能提高患者參加試驗的風險，或可能導致患者無法配合試驗要求或完成試驗。
20. 患有可能顯著影響試驗藥物吸收、散佈、代謝、排除的疾病或接受此類手術，包括但不限於最近 5 年內胰臟受傷、胰臟炎，或有胰臟功能受損/受傷的證據。
21. 對本試驗藥物或是類似化學結構的藥物有過敏病史。
22. 過去對藥物治療的配合度不佳，經判斷可能不可靠。
23. 過去 12 個月內有證據顯示發生藥物濫用或酒精濫用問題
24. 過去或目前患有其他疾病，預期壽命 <3 年
25. 有生育能力的女性(定義為生理上能夠懷孕的所有女性)。女性若有以下情形，則可被認定為停經且無生育能力：已自然 (自發性) 閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)；或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮)或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀
態。
26. 直接參與本試驗計畫書，負責執行之人員
27. 納入試驗時，或納入前 30 天內或 5 個半衰期內 (以較長時間為準) 使用其他試驗藥物。
28. 患者先前曾接受 LCZ696 治療。
患者目前若接受鎮靜安眠藥、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI，例如 paroxetine、sertraline、citalopram、escitalopram)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI，例如venlafaxine、duloxetine)、非典型抗憂鬱藥物及低劑量三環抗憂鬱劑，則必須在篩選前維持穩定療程至少 12 週以上 (定義為患者的用藥模式沒有改變，而非依據處方療程)，才可加入試驗。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
9 人
-
全球人數
592 人
