計劃書編號CCTL019H2301
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03570892
試驗已結束
2020-08-01 - 2021-09-10
Phase III
召募中1
Tisagenlecleucel 相對於標準治療，用於復發或頑固性侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤成人患者：一項隨機分配、開放標記、第III期試驗 (BELINDA)
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
復發或頑固性侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤
試驗目的
對於瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 及其他侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)，例如第 3B 級濾泡型淋巴瘤 (FL3B)、原發性縱膈大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL)、富含 T 細胞/組織細胞的大 B 細胞淋巴瘤、伴隨慢性發炎的 DLBCL、血管內大 B 細胞淋巴瘤、間變性淋巴瘤激酶陽性 (ALK +) 大 B 細胞淋巴瘤，現行的第一線療法是合併使用化學療法和 CD20 標靶免疫療法。雖然有超過 50% 的患者，在初始治療後可達到持久的完全反應 (CR)，但約有三分之一的患者治療無效 (即未達到反應)，或在初始治療後復發或惡化。這些患者的預後不良，尤其是治療無效或早期復發的患者 (亦即前一線治療後在 12 個月內復發)，即使接受了高劑量化療和自體造血幹細胞移植 (HSCT)，仍未充分改善。因此，對於復發/頑固性 (r/r) DLBCL 及其他侵襲性 B 細胞淋巴瘤，迫切需要開發新型的療法。
在過去幾年間，B 細胞標記 CD19 已成為治療 B 細胞淋巴瘤的治療靶標。此標記在整個 B 細胞成熟過程中，不論在正常或惡性 B 細胞上皆會廣泛表現，但在多能性幹細胞或非 B 細胞組織上卻沒有表現。絕大多數 DLBCL 也會表現 CD19 蛋白 (Kimura et al 2007)。研究已顯示，靶定 CD19 標記蛋白的嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法，可有效清除極晚期 B 細胞惡性腫瘤患者的癌化細胞，用於原先缺乏有效治療選擇的患者，可誘發持久的完全治療反應。B 細胞急性淋巴母細胞白血病 (ALL)、慢性淋巴細胞性白血病 (CLL) 及其他表現 CD19 的 B 細胞淋巴瘤患者資料顯示，tisagenlecleucel 治療具有高度抗腫瘤活性。
這項第 III 期試驗將針對罹患侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤，且第一線rituximab及蒽環黴素 (anthracycline) 類藥物治療失敗、預後不良的患者，比較 tisagenlecleucel 治療策略相對於現行標準治療 (標準第二線救援化療，包括對合適患者的自體造血幹細胞移植) 的療效及安全性。
比較的兩種治療策略為
• 在選擇性過渡化療及淋巴細胞清除 (LD) 化療後，施用 tisagenlecleucel
• 在施用標準化療後，進行自體造血幹細胞移植
藥品名稱
infusion
主成份
tisagenlecleucel
劑型
infusion
劑量
ml
評估指標
療效評估：
• 造影檢查(CT 或MRI，PET-CT 或PET)，包括篩選期間(基準點，隨機分配2 週內)，隨機分配後6 週(± 2 週)，隨分配機後12 週(± 1 週)，隨機分配後6 個月(± 2 週)，之後每3 個月(± 2 週) 直到第一年結束，第二年每6 個月(± 2 週)，第三年起每年一次(± 2 週) 直到隨機分配後5 年。
• 身體檢查
• 骨髓切片檢查
生物標記評估:
• 血清細胞激素分析*
• B 細胞和T 細胞濃度*
• 免疫表型分析**
• 腫瘤切片探索性分析**
* 在中國招募的患者：除非獲得中國所有相關主管機關核准，否則不得進行探索性評估。
**在中國招募的患者：不會進行這些評估。主要安全性評估:
• 生命徵象
• 不良事件
• 實驗室檢驗
藥物動力學評估:
• 以流式細胞儀分析血液檢體的細胞動力學*
• 以qPCR 分析細胞動力學(血液、骨髓，若可取得也包括腦脊髓液)
• 免疫原性(血液)
* 在中國招募的患者：除非獲得中國所有相關主管機關核准，否則不得進行探索性評估。
主要安全性評估:
不良事件(AE) 和實驗室檢驗值異常(類型、頻率和嚴重度)。所有接受
tisagenlecleucel 治療的患者，都將進行特定毒性監測，最長直到輸注後15
年，不論對tisagenlecleucel 治療的反應如何。在本試驗中接受tisagenlecleucel 治療的患者，都將進行監測，持續至隨機分配後5 年，而後在另一項長期追蹤試驗中(CCTL019A2205B) 進行為期十年，每半年和每年
的安全性評估。所有未接受tisagenlecleucel 的患者，也會進行安全性追蹤，直到最後一劑試驗治療後56 天。轉換至A 組的患者，不良事件收集將在轉換時重新開始
其他評估項目:
依據36 項簡式健康問卷(SF-36 第2 版)、淋巴瘤癌症治療功能評估(FACT-Lym) 及EuroQol 視覺類比量表(EQ-VAS)，發生確定惡化的時間
• 造影檢查(CT 或MRI，PET-CT 或PET)，包括篩選期間(基準點，隨機分配2 週內)，隨機分配後6 週(± 2 週)，隨分配機後12 週(± 1 週)，隨機分配後6 個月(± 2 週)，之後每3 個月(± 2 週) 直到第一年結束，第二年每6 個月(± 2 週)，第三年起每年一次(± 2 週) 直到隨機分配後5 年。
• 身體檢查
• 骨髓切片檢查
生物標記評估:
• 血清細胞激素分析*
• B 細胞和T 細胞濃度*
• 免疫表型分析**
• 腫瘤切片探索性分析**
* 在中國招募的患者：除非獲得中國所有相關主管機關核准，否則不得進行探索性評估。
**在中國招募的患者：不會進行這些評估。主要安全性評估:
• 生命徵象
• 不良事件
• 實驗室檢驗
藥物動力學評估:
• 以流式細胞儀分析血液檢體的細胞動力學*
• 以qPCR 分析細胞動力學(血液、骨髓，若可取得也包括腦脊髓液)
• 免疫原性(血液)
* 在中國招募的患者：除非獲得中國所有相關主管機關核准，否則不得進行探索性評估。
主要安全性評估:
不良事件(AE) 和實驗室檢驗值異常(類型、頻率和嚴重度)。所有接受
tisagenlecleucel 治療的患者，都將進行特定毒性監測，最長直到輸注後15
年，不論對tisagenlecleucel 治療的反應如何。在本試驗中接受tisagenlecleucel 治療的患者，都將進行監測，持續至隨機分配後5 年，而後在另一項長期追蹤試驗中(CCTL019A2205B) 進行為期十年，每半年和每年
的安全性評估。所有未接受tisagenlecleucel 的患者，也會進行安全性追蹤，直到最後一劑試驗治療後56 天。轉換至A 組的患者，不良事件收集將在轉換時重新開始
其他評估項目:
依據36 項簡式健康問卷(SF-36 第2 版)、淋巴瘤癌症治療功能評估(FACT-Lym) 及EuroQol 視覺類比量表(EQ-VAS)，發生確定惡化的時間
主要納入條件
1.經組織學檢查確認 (依據當地組織病理學評估)，侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤在第一線治療後復發/惡化或達到部分反應 (PR)。對於復發/惡化的患者，如果無法取得復發/惡化後的組織切片，或臨床上無法進行新的組織切片，允許提交初始診斷時的封存腫瘤切片。接受第一線治療至少 6 個療程且達到部分反應的患者，必須提交新的組織切片。迄今為止，侵襲性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤分為下列亞型 (Swerdlow et al 2016)：
•DLBCL，非特定型
•第 3B 級濾泡型淋巴瘤 (FL3B)
•原發性縱膈大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL)
•富含 T 細胞/組織細胞的大 B 細胞淋巴瘤 (T/HRBCL)
•伴隨慢性發炎的 DLBCL
•血管內大 B 細胞淋巴瘤
•ALK+ 大 B 細胞淋巴瘤
•B 細胞淋巴瘤，無法分類 (特徵介於 DLBCL 和典型何杰金氏淋巴瘤 [HL] 之間)
•帶有 MYC 和 BCL2 及/或 BCL6 重組的高度惡性 B 細胞淋巴瘤
•高度惡性 B 細胞淋巴瘤，非特定型
•HHV8+ DLBCL，非特定型
•濾泡型淋巴瘤轉化為 DLBCL
•邊緣區淋巴瘤轉化為 DLBCL
•DLBCL，腿型
2.接受第一線抗 CD20 抗體及含蒽環黴素藥物免疫化療，在最後一劑後 365 天內復發或惡化，或治療無效 (未達到完全反應)。
3.依據當地試驗主持人的評估，患者符合自體造血幹細胞移植的條件。註：移植意向及高劑量化療 (HDCT) 處方的類型，將記錄於互動式回應技術 (IRT) 系統。
4.PET 掃描顯示有疾病活性 (定義為 Deauville 評分 4 分或 5 分) 且 CT 掃描顯示為可測量，定義為：
a.至少一處結節病灶長徑 >15 mm，不論短徑長度，及/或
b.結節外病灶 (淋巴結外或結節性腫塊，但包括肝臟、脾臟)，長徑及短徑皆 >10 mm
5.美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 或 1 分
6.足夠的器官功能：
a.血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN)，或估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2
b.丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 5 × ULN
c.總膽紅素 ≤1.5 × ULN，但吉伯特氏症候群患者除外，若總膽紅素 ≤3.0 × ULN 且直接膽紅素 ≤1.5 × ULN，允許納入
d.嗜中性白血球絕對計數 (ANC) >1000/mm3
e.淋巴球絕對計數 (ALC) >300/mm3 或
f.CD3+ T 細胞絕對計數 >150/mm3
g.血小板 ≥50000/mm3
h.血紅素 >8.0 g/dl
i.無呼吸困難或情況輕微 (≤ 第 1 級)
j.室內空氣下脈動式血氧計測量血氧飽和度 > 90%
k.1 秒用力呼氣量 (FEV1) ≥ 50% 或一氧化碳瀰散量檢測 (DLCO) ≥ 預測值 50%
7.必須具有非驅動細胞的白血球分離術材料可用於製造tisagenlecleucel。
•DLBCL，非特定型
•第 3B 級濾泡型淋巴瘤 (FL3B)
•原發性縱膈大 B 細胞淋巴瘤 (PMBCL)
•富含 T 細胞/組織細胞的大 B 細胞淋巴瘤 (T/HRBCL)
•伴隨慢性發炎的 DLBCL
•血管內大 B 細胞淋巴瘤
•ALK+ 大 B 細胞淋巴瘤
•B 細胞淋巴瘤，無法分類 (特徵介於 DLBCL 和典型何杰金氏淋巴瘤 [HL] 之間)
•帶有 MYC 和 BCL2 及/或 BCL6 重組的高度惡性 B 細胞淋巴瘤
•高度惡性 B 細胞淋巴瘤，非特定型
•HHV8+ DLBCL，非特定型
•濾泡型淋巴瘤轉化為 DLBCL
•邊緣區淋巴瘤轉化為 DLBCL
•DLBCL，腿型
2.接受第一線抗 CD20 抗體及含蒽環黴素藥物免疫化療，在最後一劑後 365 天內復發或惡化，或治療無效 (未達到完全反應)。
3.依據當地試驗主持人的評估，患者符合自體造血幹細胞移植的條件。註：移植意向及高劑量化療 (HDCT) 處方的類型，將記錄於互動式回應技術 (IRT) 系統。
4.PET 掃描顯示有疾病活性 (定義為 Deauville 評分 4 分或 5 分) 且 CT 掃描顯示為可測量，定義為：
a.至少一處結節病灶長徑 >15 mm，不論短徑長度，及/或
b.結節外病灶 (淋巴結外或結節性腫塊，但包括肝臟、脾臟)，長徑及短徑皆 >10 mm
5.美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 或 1 分
6.足夠的器官功能：
a.血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN)，或估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2
b.丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 5 × ULN
c.總膽紅素 ≤1.5 × ULN，但吉伯特氏症候群患者除外，若總膽紅素 ≤3.0 × ULN 且直接膽紅素 ≤1.5 × ULN，允許納入
d.嗜中性白血球絕對計數 (ANC) >1000/mm3
e.淋巴球絕對計數 (ALC) >300/mm3 或
f.CD3+ T 細胞絕對計數 >150/mm3
g.血小板 ≥50000/mm3
h.血紅素 >8.0 g/dl
i.無呼吸困難或情況輕微 (≤ 第 1 級)
j.室內空氣下脈動式血氧計測量血氧飽和度 > 90%
k.1 秒用力呼氣量 (FEV1) ≥ 50% 或一氧化碳瀰散量檢測 (DLCO) ≥ 預測值 50%
7.必須具有非驅動細胞的白血球分離術材料可用於製造tisagenlecleucel。
主要排除條件
1. 先前接受過抗 CD19 療法、T 細胞輸入療法或任何基因療法產品
2. 在隨機分配之前，曾接受任何淋巴瘤的全身性第二線抗癌療法。 僅允許使用類固醇及局部照射以控制疾病。
3. 排除淋巴瘤已造成活動性中樞神經系統 (CNS) 侵犯的患者，除非 CNS 侵犯已有效治療，且在隨機分配前局部治療已超過 4 週。
4. 接受過異體造血幹細胞移植
5. 無法控制、有生命危險的急性感染
6. 下列任一心血管疾病：
a. 篩選期前 6 個月內曾有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術 (CABG) 或中風。
b. 在篩選期，以心臟超音波 (ECHO) 或磁振血管攝影 (MRA) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 評估的左心室射出分率 (LVEF) <45%。
c. 在篩選期或過去 12 個月內，紐約心臟學會 (NYHA) 功能分級為第 III 級或第 IV 級 (Chavey et al 2001)。
d. 具臨床意義的心律不整 (例如，心室性心搏過速)、左束支傳導完全阻滯、重度房室傳導阻滯 (AV) (例如，雙束支傳導阻滯、莫氏第二類) 和第三級房室傳導阻滯，除非已植入心律調節器適當控制。
e. 篩選期時靜態 QTcF ≥450 msec (男性) 或 ≥460 msec (女性) 或無法確定 QTcF 間期
f. 有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 的危險因子，包括未矯正的低血鉀或低血鎂、曾有心臟衰竭、曾發生具臨床意義/有症狀的心搏過緩，或下列任一情況：
i. QT 間期延長症候群，有原發性猝死或先天性 QT 間期延長症候群的家族史
ii. 同時併用的藥物，依據 crediblemeds.org「已知可能導致尖端扭轉型室性心搏過速的風險」，且無法停藥或改用安全的替代藥物。
7. 患有活動性神經自體免疫或發炎性疾病，例如 Guillain-Barré 症候群 (GBS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)，以及具臨床意義的活動性腦血管疾病，例如腦水腫、可逆性後腦病變症候群 (PRES)
2. 在隨機分配之前，曾接受任何淋巴瘤的全身性第二線抗癌療法。 僅允許使用類固醇及局部照射以控制疾病。
3. 排除淋巴瘤已造成活動性中樞神經系統 (CNS) 侵犯的患者，除非 CNS 侵犯已有效治療，且在隨機分配前局部治療已超過 4 週。
4. 接受過異體造血幹細胞移植
5. 無法控制、有生命危險的急性感染
6. 下列任一心血管疾病：
a. 篩選期前 6 個月內曾有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術 (CABG) 或中風。
b. 在篩選期，以心臟超音波 (ECHO) 或磁振血管攝影 (MRA) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 評估的左心室射出分率 (LVEF) <45%。
c. 在篩選期或過去 12 個月內，紐約心臟學會 (NYHA) 功能分級為第 III 級或第 IV 級 (Chavey et al 2001)。
d. 具臨床意義的心律不整 (例如，心室性心搏過速)、左束支傳導完全阻滯、重度房室傳導阻滯 (AV) (例如，雙束支傳導阻滯、莫氏第二類) 和第三級房室傳導阻滯，除非已植入心律調節器適當控制。
e. 篩選期時靜態 QTcF ≥450 msec (男性) 或 ≥460 msec (女性) 或無法確定 QTcF 間期
f. 有尖端扭轉型室性心搏過速 (TdP) 的危險因子，包括未矯正的低血鉀或低血鎂、曾有心臟衰竭、曾發生具臨床意義/有症狀的心搏過緩，或下列任一情況：
i. QT 間期延長症候群，有原發性猝死或先天性 QT 間期延長症候群的家族史
ii. 同時併用的藥物，依據 crediblemeds.org「已知可能導致尖端扭轉型室性心搏過速的風險」，且無法停藥或改用安全的替代藥物。
7. 患有活動性神經自體免疫或發炎性疾病，例如 Guillain-Barré 症候群 (GBS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)，以及具臨床意義的活動性腦血管疾病，例如腦水腫、可逆性後腦病變症候群 (PRES)
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
4 人
-
全球人數
318 人
