老年肌少症患者

本試驗目的在於重複給予單一劑量，評估不同劑量的 bimagrumab，對老年肌少症患者的功能、骨骼肌重量及強度之療效。此外，本試驗將蒐集 bimagrumab 用於老年肌少症患者的安全性、耐受性、藥物動力學等資料。 試驗採隨機分配、平行分組、安慰劑設計，針對老年肌少症患者族群，使用 3 種不同劑量之 bimagrumab 及安慰劑，比較肌肉量和患者身體功能的變化。

BYM338 / Bimagrumab

Human monoclonal antibody against activin receptor type II (ActRII)

liquid in vial

0, 70, 210, 700

主要評估指標：
評估使用 bimagrumab 24 週治療老年肌少症患者身體功能的療效，評估方式為基準點至第 25 週的簡短身體功能量表 (SPPB) 總分相較於安慰劑的變化。

1. 主要納入條件：
受試者篩選時須符合下列所有條件，才可參與本試驗。此外，數項條件必須在基準點時確認，如下所述：
a. 進行任何評估前，必須取得受試者簽署的受試者同意書；
b. 篩選時年滿 70 歲以上的男性及停經後女性，自訴行動力受限，例如坐在椅子上站不起來，難以在平面步行超過 10 分鐘或爬一層樓；
• 停經後無生育能力的女性，定義為已自然閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
c. 篩選及基準點時，步行 4 公尺速度 < 每秒 0.8 公尺，但 ≥ 每秒 0.3 公尺；
d. 根據中央實驗室判讀，DXA (雙能量X光吸收儀) 測量之四肢骨骼肌指數 (手臂和腿部的骨骼肌含量，單位為公斤/身高平方公尺 [kg/m2])：
• 篩選期評估，男性 ≤ 7.26 kg/m2，女性 ≤ 5.5 kg/m2；
• 亞洲國家：篩選期評估，男性 ≤ 7.0 kg/m2，女性 ≤ 5.4 kg/m2 ；
e. 篩選和基準點時的簡短身體功能量表( SPPB) 總分 ≤ 9；
f. 體重必須達 35.0 公斤以上，身體質量指數 (BMI) 介於 15.0 - 32.0 kg/m2(公斤/身高平方公尺)範圍內，才能參加試驗；
g. 平常的飲食攝取情況：基準點前 4 週內，依照已確立的飲食評估方法計算(亦即24小時飲食回顧、飲食記錄法或類似方法)，每天必須攝取熱量為每公斤體重 ≥ 20 大卡，蛋白質攝取量 為每公斤體重 ≥0.8 克；
h. 必須能夠與試驗主持人良好溝通，對於運動計畫、口服類營養補充、回診時程和其他試驗要求都能瞭解並確實配合。

2. 主要排除條件：
受試者若符合下列任一條件，不可納入本試驗：
篩選時，當中央實驗室評估或心電圖 (ECG) 判讀結果超出試驗計畫書指定的範圍，可以在篩選期間額外進行一次非排定的門診，在導入期之前再重複篩檢一次，以確認患者是否可以進入試驗導入期。
妨礙體能評估的醫療狀況
a. 之前 6 個月內曾發生下肢骨折 (如股骨、脛骨)，對下肢功能持續產生負面影響，或對步行產生不良影響的任何顯著障礙或疾病 (如嚴重周邊血管疾病導致的間發性跛行、脊椎狹窄、或嚴重的膝蓋或髖骨關節炎，伴隨藥物/注射無法控制的關節疼痛，對活動力造成負面影響)；
b. 確診患有重大精神疾病 (如失智症/阿茲海默症、精神分裂症、憂鬱症或躁鬱症)。已接受適當治癒的憂鬱症患者可參加本試驗；
c. 篩選時的受試者健康問卷 (PHQ-9) 分數 ≥ 10 分；
d. 神經損傷/疾病導致持續性功能缺陷 (如中風導致半身輕度癱瘓、脊髓損傷、肌肉萎縮、多發性肌炎、皮肌炎、肌肉病變/肌炎、重症肌無力、帕金森氏症、周邊多發性神經病變)；
e. 篩選前 6 個月內曾有眼科手術或眼科雷射治療矯正屈光度。
f. 基準點檢查發生維生素 D 缺乏，定義為 25-OH 維生素 D 濃度 < 12.0 ng/mL (奈克/毫升) (30 nmol/L；奈莫耳/公升)；
• 若受試者於篩選期發現25-OH 維生素 D 濃度 < 12.0 ng/mL，且沒有骨軟化症或低血鈣的症狀，可以給予一劑口服維生素D (按照當地治療準則，建議維生素D3至少50000國際單位。可使用當地核可之不同維生素D3劑型，若無法取得也可以用維生素D2替代。)；
g. 篩選時，男性血紅素濃度低於 11.0 g/dL (克/分升) (110 克/公升)，或是女性血紅素濃度低於 10.0 g/dL (克/分升) (100克/公升)。
肌肉損失相關的醫療狀況
h. 慢性腎臟病 [估算腎絲球過濾率 (GFR) < 30 mL/min (毫升/分鐘)]；
i. 確診患有慢性阻塞性肺病病史，嚴重度超過醫學研究委員會呼吸困難指標 (the Medical Research Council Dyspnea Scale)第 2 級；
j. 確診患有類風溼性關節炎或其他全身性自體免疫疾病，需要使用免疫抑制劑或皮質類固醇超過每天10毫克prednisone等量劑量。確診患有後天免疫不全症候群 (愛滋病) 或第一型糖尿病；
k. 曾有病史或目前仍患有導致蛋白質或熱量吸收不良的胃腸道疾病，例如腸道炎症、乳糜瀉、短腸症候群、胰腺功能不全。使用藥物/酵素補充劑 (如胰腺功能不全) 或改變飲食 (如乳糜瀉) 後，疾病控制良好的人可參加試驗；
肝臟或胰臟相關症狀
l. 肝功能檢查結果異常，例如血清麩胺基酸-草醋酸轉胺基酶 (SGOT, 天門冬胺酸轉胺酶 AST)、血清麩胺基酸-焦葡萄酸轉胺基酶 (SGPT, 丙胺酸轉胺酶 ALT)、鹼性磷酸酶 (ALP)或血清膽紅素 (吉伯特氏症候群除外)或胰臟酵素脂肪酶及/或澱粉酶數值異常。試驗主持人將遵循下列條件判斷：
• 任何轉胺酶數值都不得超過正常值上限 (ULN) 3 倍。若有任一參數值上升至正常值上限 3 倍以上，應儘速複檢，且務必在納入試驗/隨機分配之前，排除實驗室檢驗錯誤。
• 總膽紅素的濃度若高於正常值上限，則應分為直接與間接膽紅素兩類。血清膽紅素在任何情況下，均不得高於 1.6 mg/dL (毫克/分升) (即 27 µmol/L (微莫耳/升))。• 若篩選期或基準期測得知脂肪酶及/或澱粉酶值≥ 正常值上限 (ULN) 2 倍，則不得納入本試驗。
若脂肪酶或澱粉酶於第一次檢驗時即≥ 正常值上限2倍，應盡速複檢再確認，檢驗結果須於隨機分配前取得。受試者於篩選期或基準期經再確認測得之脂肪酶及/或澱粉酶值仍 ≥ 正常值上限 (ULN) 2 倍者，須予以排除。
m. 已知曾有病史或目前患有嚴重活性急性或慢性肝臟疾病 (例如肝硬化) 或可能有肝毒性的病症 (例如已知的膽囊或膽管疾病、急性或慢性胰腺炎)。
心血管病症
n. 確診患有紐約心臟協會第 III 級、第 IV 級心臟衰竭 (如擴張型心肌病變)；
o. 篩選前 12 週內，曾有心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術、經皮冠狀動脈介入性治療 (如動脈血管成形手術或放置支架)、深層靜脈血栓/肺栓塞病史，排除目前患有不穩定心絞痛或罹患活性不穩定心絞痛的受試者；
p. 重度心臟瓣膜疾病或缺損 (如主動脈或二尖瓣狹窄)；
q. 藥物控制不良的嚴重肺高壓；
r. 最近 3 個月內患有臨床顯著且需要醫療介入的心律不整 [如心室上心搏過速(SVT)、心房纖維顫動合併快速心室反應 (RVR)、植入具放電功能的自動心律去顫器 ( AICD)]。
其他醫療或身體狀況
s. 對治療施用抗體曾有過敏病史。
t. 篩選或基準點評估期間，發生胸痛、嚴重呼吸急促或其他安全性疑慮。
u. 無法進行周邊靜脈注射
v. 活性癌症 (亦即正在接受治療) 或過去 5 年內曾罹患需要治療的癌症，但不包括非黑色素皮膚癌或預後極佳的癌症 (如早期攝護腺癌或乳癌、原位子宮頸癌)；
w. 重大凝血病變，血小板計數低於 75,000/mm3(立方毫米)；
x. 在篩選前 4 週內曾有活動性全身感染，需要住院或靜脈輸注抗感染藥物或抗生素治療。
y. 於隨機分配前確認之任何慢性活動性感染 (例如 HIV、B 型或 C 型肝炎、結核病等)。受試者已接受潛伏肺結核感染的預防性治療，則可納入試驗；
z. 目前濫用酒精/藥物，或篩選前 12 個月內曾接受酒精/藥物濫用治療；篩選前 12 個月以上成功完成酒精/藥物濫用治療計畫，且持續禁絕的受試者，可參加試驗；
aa. 在篩選時的健康狀況或實驗室檢驗結果 (例如無法解釋或臨床重大的檢驗結果)，依試驗主持人判斷可能妨礙參與試驗、混淆試驗結果，或增加施打 bimagrumab 的風險；
bb. 預計在 12 個月內搬離試驗地區，或連續 4 週以上住在試驗地區以外；
cc. 平常需要他人規律的協助 (例如每天) 才能完成基本日常生活活動 (簡稱基本 ADL，洗澡、穿衣、上廁所、進食、梳洗)，不論居住地點在哪裡。如果是進行工具性日常生活活動 (即購物、料理餐點、整理家務)，可接受他人協助完成，可允許納入本試驗；
dd. 篩選時受試者的簡易智能測驗分數 < 21 分；

暫時性排除條件
因為下列暫時性醫療狀況而排除的受試者，經試驗主持人判斷具有臨床意義時，可隔一段時間後再重新篩選。受試者會需要重新簽署受試者同意書，並以新的受試者編號進行完整的篩選回診。
ee. 篩選或基準點時，血壓收縮壓 > 180 或 < 90 毫米汞柱 (mmHg)，或者是舒張壓 > 100 或 < 50毫米汞柱 (mmHg)；
ff. 控制不良的第二型糖尿病 (即 HbA1C > 8.5% 或頻繁發生低血糖)；
gg. 控制不良的甲狀腺功能不足或甲狀腺亢進。甲狀腺功能不足受試者如果在篩選前 6 週內改變荷爾蒙補充療法，則不能納入試驗；
hh. 男性在篩選時睪固酮低下 (< 250 ng/dL (奈克/分升) 或 < 8.68 nmol/L)；因為睪固酮低下接受睪固酮補充治療的男性，若其使用穩定劑量的睪固酮至少3個月，且連續2次至少間隔1個月的睪固酮檢驗結果在正常範圍 (第 2 次檢驗可於篩選時執行)，則可納入試驗；
ii. 目前參加其他臨床試驗，或在過去 30 天內 (或藥物的 5 個半衰期，或直到藥效學作用恢復至基準期，以較長時間為準，或當地法規要求之較長時間) 退出試驗，試驗中涉及其他試驗藥物或仿單標示以外的用途，或同時參加其他類型的臨床研究，經判定與本試驗在科學上或醫學上無法相容。
禁用的藥物：
jj. 在隨機分配前 3 個月內使用任何已知會影響肌肉量的療法，包括雄性素、雄性素補充治療 (包括非處方dehydroepiandrosterone [DHEA])、促性腺素釋放激素 (GnRH) 類似物、抗雄性素、抗雌性素 (例如： tamoxifen (諾瓦得士錠® Nolvadex®))、已知含雄性素成分的黃體素 (如 norethindrone acetate (例如：拿能寧® Nordron®)、megestrol acetate (例如：麥格斯® Megest®))、高劑量 tibolone ("歐加儂"利飛亞錠® Livial®) (2.5 mg)、重組人類生長激素、生長激素受體拮抗劑 (如 pregvisomant)、口服選擇性乙二型交感神經促效劑、屈大麻酚(dronabinol)，或使用蛋白質以外的其他市售肌肉合成營養補充劑，皆不得參加試驗；以及使用蛋白質以外的其他市售肌肉合成營養補充劑；
kk. 在篩選前(過去一年內) 使用全身性皮質類固醇至少 3 個月，每天劑量相當超過於 10 毫克之prednisone (可體松)；
ll. 在隨機分配前 6 個月內使用全身性血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制劑 (例如 bevacizumab (癌思停®注射劑Avastin®))。允許使用眼內注射VEGF抑制劑；
mm. 在隨機分配前 6 個月內使用抗體免疫抑制療法 (例如 rituximab (利妥昔®單抗注射液)或靜脈輸注免疫球蛋白、TNF alpha 抑制劑)；
nn. 在隨機分配前 3 個月內使用非抗體免疫抑制療法 (例如 cyclosporine (環孢黴素)、methotrexate (滅殺除癌錠®)、tacrolimus (例如：他克莫司)、cyclophosphamide (癌德星®注射劑))；
oo. 篩選前三個月內開始長期使用 β 阻斷劑。
為了確保試驗族群可代表所有符合資格的受試者，各試驗機構的試驗主持人不可採用其他排除條件。