多發性肌炎

本試驗目的為，針對肌肉強度降低、血清肌酸酐激酶 (CK) 濃度升高之臨床活性多發性肌炎 (PM) 患者，評估口服給予 2 毫克 BAF312 的療效、安全性、耐受性及藥物動力學特性。患者族群將包括對皮質類固醇及 / 或疾病修飾抗風濕藥物 (DMARDs) 療效反應不佳的PM 患者。

BAF312

Siponimab

tablet

0, 0.25, 1

1. 主要評估指標：
評估每日一次 2 毫克 BAF312，用於PM患者之初步臨床療效，評估方式為徒手肌力測試 (MMT) 和血清肌酸酐激酶 (CK) 數值
2. 次要評估指標：
評估 BAF312 用於PM患者之安全性、耐受性及藥物動力學

主要納入條件：
1. 進行任何評估前，必須先取得書面的受試者同意。
2. 年齡介於 18 - 75 歲 (含)的男性或女性(台灣受試者需≥20歲)，基準點之前至少三個月，依據 Bohan 與 Peter 的診斷條件 (Bohan and Peter 1975) 定義為「明確」或「可能」罹患多發性肌炎。必須有肌電圖 (EMG)、核磁共振造影 (MRI) 或組織切片中至少一種的客觀證據，證明曾有肌肉發炎病史。
3. 篩選期及基準點時，會請您靜坐至少三分鐘後，評估坐姿生命徵象 (收縮壓、舒張壓及脈搏速率)。
坐姿生命徵象數值應介於下列範圍內：
口溫介於 35.0-37.5 °C 之間
收縮壓: 90-140 毫米汞柱(mm Hg)
舒張壓: 50-90 毫米汞柱(mm Hg)
脈搏:每分鐘 50-90下
4. 能與試驗主持人溝通，瞭解且配合試驗要求。
5. 患有活性疾病，定義為肌酸酐激酶 (CK) 濃度升高到正常值上限 (ULN) 至少 1.3 倍。在篩選和基準點之間 (含)，肌酸酐激酶濃度的升高必須出現至少兩次。
6. 您必須患有持續肌肉無力，定義為基準點徒手肌力測試 (MMT) 分數不超過 135/150 (MMT-8 最高分數為 150)。
7. 您必須對過去的標準治療沒有反應，或這些標準治療對您有顯著毒性或您無法耐受。標準治療定義：單獨使用皮質類固醇，或併用疾病修飾抗風濕藥物 (DMARDs)。
8. 如果接受皮質類固醇，必須在基準點之前至少 2 週維持穩定劑量 (最高 / 相當於每天 20 毫克 prednisone (塔尼皮質酮)或等效藥物)，且參加試驗前 8 週內不應接受中度至高劑量 (每天 ≥ 100 毫克 prednisone 或等效藥物) 的皮質類固醇治療。
9. 您目前接受口服或皮下注射 methotrexate (例如，滅殺除癌®)，在基準點之前至少 6 週必須維持不超過每週 25 毫克之穩定劑量。試驗期間可以併用 methotrexate 治療，但並非參加試驗的必要條件。
10. 您目前接受 azathioprine (例如，移護寧®Imuran®) 治療，在基準點之前至少 3 個月必須維持不超過 / 相等於每天每公斤 3 毫克的穩定維持劑量。

排除條件
如果您符合下列任一條件，則不可納入本試驗：
1. 在加入試驗當時，或加入試驗前的 5 個半衰期或 30 日內 (以較長時間為準)，使用 BAF312 以外的試驗藥物；如果當地法規要求，可能會延長這段時間。
2. 曾對任何試驗藥物或類似化學結構藥物過敏
3. 符合下列情況的多發性肌炎患者
a. 患有症狀重疊的多發性肌炎，其肌肉症狀 (如無力或疼痛) 是由其他成因 (例如關節炎、結節性硬化症、statin (例如，立普妥®Lipitor®) 類藥物肌肉病變或類固醇誘發之肌肉病變) 造成，及 / 或由顯著器官損傷 (如狼瘡性腎炎、中樞神經系統受損) 造成。患有症狀重疊的多發性肌炎，出現自體免疫疾病 (如狼瘡或次發性薛格連氏症候群(Sjögren`s syndrome)) 之其他臨床或實驗室表徵，此類患者可由試驗主持人決定是否可參加試驗
b. 患有心臟、肺部、任何重大內臟損傷，經試驗主持人認定具臨床意義
c. 末期多發性肌炎，經試驗主持人認定，其肌肉無力可能源自肌肉損傷，而非肌炎疾病活性
4. 患有其他類型的肌炎或肌肉病變，包括：
a. 皮肌炎。多發性肌炎患者如果同時出現多發性肌炎和皮肌炎表徵 (如，依據
組織學判定的表徵)，但無典型皮肌炎病灶，可由試驗主持人自行決定試驗資格
b. 伴腫瘤性多發性肌炎
c. 依據歐洲神經肌肉中心 (ENMC) 或修改過之 Hilton-Jones 診斷條件或相當條件，判定為包涵體肌炎。如果患者的手腕 / 手指屈肌無力，比起手腕伸肌及肩膀外展肌更明顯，應特別注意
d. 壞死性肌肉病變
e. 多發性肌炎以外的疾病造成之任何肌肉病變，例如藥物誘發肌肉病變、代謝或神經疾病
5. 曾接受下列治療
a. 隨機分配前 3 個月內接受過免疫球蛋白，例如靜脈注射用免疫球蛋白 (ivIg)
b. 隨機分配前 6 個月內接受過單株抗體。過去 12 個月內接受過 rituximab (例如，莫須瘤®MabThera®)治療的患者，周邊 B 細胞計數應回到正常範圍，才符合參加試驗資格
c. 隨機分配前 6 個月內，使用過 cyclophosphamide (例如，癌德星®Endoxan®)
d. 隨機分配前 2 個月內，接受過第二線免疫抑制藥物，包括 mycophenolate (例如，睦體康®Myfortic®)、cyclosporine A (例如，新體睦®Neoral® )、leflunomide (Arava®)
e. 隨機分配前 2 個月內，接受過肌肉注射 methotrexate 療法 (劑量穩定之口服或皮下注射 methotrexate 或 azathioprine，為允許使用之併用藥物，參見納入條件 9 和 10)
f. 全淋巴組織放射治療，或骨髓移植。
6. 目前或過去曾患有黃斑部水腫，或任何增加黃斑部水腫風險之重大眼疾 (如，糖尿病視網膜病變或視網膜靜脈阻塞)
7. 下列任一心血管疾病：
a. 曾經或目前患有重大心臟病，包括心臟衰竭 (紐約心臟學會 (NYHA) 1994 年功能分類第 II-IV 級)、心肌炎、心肌病變、心絞痛或心肌梗塞 (過去 12 個月內)、或控制不良之動脈高血壓。"
b. 心臟傳導或心律疾病，包括左束支傳導完全阻滯、竇性心跳停止或竇－房阻滯、有症狀心搏過緩、竇房結病變症候群、Mobitz 第 II 類第二度房室阻滯，或重度房室阻滯 (有病史或在篩選時發現)
c. 需要治療之心臟心律不整，或曾罹患心因性昏厥
d. 目前接受第 Ia 類或第 III 類抗心律不整藥物治療 (如，quinidine (硫酸奎尼丁)、disopyramide (例如，Norpace®)、amiodarone (例如，臟得樂®Cordarone®)、bretylium (例如，倍心寧®)、sotalol (例如，心達可®Sotalex®)、ibulitide (例如， Corvert®)、azimilide、dofelitide (例如，Tikosyn®)、ajmaline、procainamide (例如， Pronestyl®))
e. 因疾病而使用的藥物可能導致房室傳導阻滯及壓抑房室傳導 (如，carbamazepine (例如，癲通®Tegretol®)、lamotrigine (例如，樂命達®LamiCTAL®)、非 dihydropyridine 鈣離子通道阻斷劑或心臟醣苷)，但 β 阻斷劑除外。患者如果使用 β 阻斷劑治療，整個試驗期間不得增加劑量。試驗期間不得開始新的 β 阻斷劑治療。
f. PR 間期 >220 msec。篩選時心電圖 (ECG) 顯示患有 QT 間期延長症候群，或男性 QTcF 延長 >450 msec，或女性 >470 msec
g. 重度自律神經系統功能障礙
h. 患有心臟病，需要導管電氣燒灼術治療
i. 隨機分配前，休息時的心跳速率 每分鐘<50下
8. 肺功能符合下列任一條件：
• 曾罹患或目前患有活性重度呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病 (COPD) 或肺部纖維化
• 肺結核，但曾成功治療之肺結核，或結核菌素試驗陽性皮膚反應後曾接受預防性投藥者除外
• 重度氣喘或需要口服類固醇定期治療之氣喘
9. 過去 5 年內曾有任何器官系統的惡性腫瘤 (局部皮膚基底細胞癌除外)，不論是否治療或有無局部復發或轉移的證據
10. 糖尿病控制不良，或影響其他器官之糖尿病，例如糖尿病腎臟病變或視網膜病變
11. 活性全身性細菌、病毒或真菌感染，或診斷感染後天免疫不全症候群 (AIDS)、B 型肝炎、C 型肝炎
12. 有證據顯示患有其他任何急性或慢性感染疾病
13. 篩選時水痘帶狀皰疹病毒 IgG 抗體呈陰性
14. 隨機分配前 2 個月內，接種過任何活毒或減毒活疫苗 (包括水痘帶狀皰疹病毒或痲疹)
15. 具有 CYP2C9*3 同型合子 (將在篩選時檢驗)，及 / 或拒絕接受 CYP2C9*3 單倍型檢驗
16. 使用 (或開始給藥前四 (4) 週或 5 個半衰期內曾使用，以時間較長者為準) CYP2C9 強力誘發劑之併用藥物
17. 篩選或基準點評估期間進行之實驗室檢測，顯示有藥物或酒精濫用之證據
18. 因罹病 (如，對水凝膠過敏) 或因植入裝置無法接受行動心臟遙測監測或 24 小時連續心電圖
19. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 的實驗室檢驗確認呈陽性結果。
20. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；但試驗治療期間到最後一劑 BAF312 後 28 天內，使用高效避孕措施者除外。高效避孕措施包括：
• 完全禁慾 (如果符合受試者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 女性絕育手術 (開始試驗治療之前至少 6 週以上，已手術切除雙側卵巢 [不論是否切除子宮] 或輸卵管結紮)。
• 女性若僅手術摘除卵巢，必須追蹤荷爾蒙濃度，確認其生育能力狀態。
• 男性絕育手術 (篩選前至少 6 個月以上)。本試驗女性受試者的輸精管結紮男性伴侶，必須為唯一的性伴侶。
• 併用下列任兩種方法 (a+b 或 a+c 或 b+c)：
a. 使用口服、注射或植入荷爾蒙避孕劑，或其他效果相當之荷爾蒙避孕劑 (失敗率 < 1%)，例如荷爾蒙陰道環或穿皮荷爾蒙避孕劑。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
c. 阻隔避孕法：保險套或子宮帽 (避孕隔膜或子宮頸帽)，加上殺精劑 (泡沫 / 凝膠 / 薄膜 / 乳膏 / 陰道栓劑)。
女性受試者如果使用口服避孕藥，在開始試驗治療之前，應使用穩定劑量之同一避孕藥至少 3 個月以上。
停經後且無生育能力的女性，定義為已自然無月經 12 個月，且臨床狀態相符 (例如適當的年齡、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。女性如果僅手術摘除卵巢，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生育能力狀態，才可視為無生育能力。本群患者不需要使用避孕藥。
21. 隨機分配前患有下列任一肝臟疾病：
a. 曾患有慢性肝臟或膽囊疾病。
b. 總膽紅素或接合膽紅素高於正常值上限 1.5 倍，患有吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 除外。
c. 鹼性磷酸酶 (AP) 高於正常值上限 1.5 倍。
d. 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) (SGOT，血清麩胺基酸-草醋酸轉胺基酶)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) (SGPT，血清麩胺基酸-焦葡萄酸轉胺基酶) 高於正常值上限 3 倍，且經試驗主持人判定，AST 或 ALT 升高為肝臟疾病所致。
因肌炎疾病活性而導致 AST 及 / 或 ALT 升高的患者，可以參加試驗
e. γ-麩胺醯轉移酶 (GGT) 高於正常值上限 3 倍
22. 隨機分配前，具有下列任何一項實驗室檢驗值異常：
a. 血清肌酸酐 > 1.7 mg/dL (150 μmol/L)
b. 全白血球細胞 (WBC) 計數超出 3,500 – 12,000/μl 範圍。如果患有白血球增多 (WBC 未高於 18,000/μl)，且經主持人判斷，WBC 升高為皮質類固醇治療所致，並排除血液或感染疾病等其他成因，則可以參加試驗
c. 淋巴細胞計數 < 750/mm3 (< 0.75 x 109/L)
d. 血清鉀離子高於正常值上限
23. 患有其他疾病或症狀，無法遵照試驗計畫書參與試驗，或無法合作及配合試驗程序
24. 篩選及 / 或基準點，「自殺意念」項目分數為 4 分或 5 分，或 C-SSRS「自殺行為」項目任何一題回答「是」，顯示過去 2 年曾有自殺相關行為