計劃書編號CHDM201X2103C
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02343172
2015-04-19 - 2019-12-31
其他
終止收納1
ICD-10C49.9
結締及軟組織之惡性腫瘤
一項第 Ib/II 期、開放標記、多機構合作試驗，以口服 HDM201 併用口服 LEE011 治療脂肪肉瘤成年患者
-
試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
脂肪肉瘤
試驗目的
主要目標:
第 Ib 期：確立併用HDM201 (兩種給藥時程)與 LEE011 治療脂肪肉瘤患者的 MTD 和 RP2D。
第 II 期：評估 HDM201 與 LEE011 併用時，治療脂肪肉瘤患者的抗腫瘤活性。
次要目標:
• 探討 HDM201 併用 LEE011 的安全性及耐受性。
• 評估 HDM201 併用 LEE011 (情況許可時，一併探討可能代謝物) 的藥物動力學 (PK) 特性，評估指標為濃度 － 時間特性和衍生的 PK 參數。
• 評估 HDM201 併用 LEE011 的藥效學 (PD) 作用，以及與臨床結果之間的可能關係。
• 評估 HDM201 併用 LEE011 的其他臨床活性。
藥品名稱
HDM201/Ribociclib (LEE011)
主成份
HDM201
LEE011
LEE011
劑型
膠囊
劑量
1mg, 2.5mg, 10mg, 100mg/Capsule
50, 200mg/Capsule
50, 200mg/Capsule
評估指標
療效評估
依據 RECIST 第 1.1 版標準進行腫瘤評估。
安全性評估
不良事件 (AE) 及嚴重不良事件 (SAE) 之發生率和嚴重度，包括實
驗室檢驗值、生命徵象及心電圖的變化。
其他評估項目
HDM201 和 LEE011 藥物動力學評估。血液和腫瘤的藥效學標記。
探討腫瘤內癌症相關基因的遺傳變異，評估與臨床結果的相關。
依據 RECIST 第 1.1 版標準進行腫瘤評估。
安全性評估
不良事件 (AE) 及嚴重不良事件 (SAE) 之發生率和嚴重度，包括實
驗室檢驗值、生命徵象及心電圖的變化。
其他評估項目
HDM201 和 LEE011 藥物動力學評估。血液和腫瘤的藥效學標記。
探討腫瘤內癌症相關基因的遺傳變異，評估與臨床結果的相關。
主要納入條件
納入條件:
1. 進行篩選程序之前 (不包括標準照護的評估)，患者已簽署受試者同意書 (ICF)。
2. 年滿 20 歲以上的男性或女性患者。
3. 患者必須經組織學確認，診斷為局部晚期或轉移性分化良好型/去分化型脂肪肉瘤 (WD/DD LPS)，且曾經接受過至少一種前線全身性治療。
4. 在納入之前，上一次全身性治療時或之後 6 個月內，患者經放射學診斷，且根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版，確認病情惡化。
5. 患者必須具有可使用 RECIST 第 1.1 版評估之病灶；納入第 II 期的患者必須具有可測量病灶。
6. 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 至 1 分。
7. 患者必須適合且願意依治療機構的組織切片程序準則及要求，接受基準點組織切片，經諾華核准為無法取得的病灶除外。
1. 進行篩選程序之前 (不包括標準照護的評估)，患者已簽署受試者同意書 (ICF)。
2. 年滿 20 歲以上的男性或女性患者。
3. 患者必須經組織學確認，診斷為局部晚期或轉移性分化良好型/去分化型脂肪肉瘤 (WD/DD LPS)，且曾經接受過至少一種前線全身性治療。
4. 在納入之前，上一次全身性治療時或之後 6 個月內，患者經放射學診斷，且根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版，確認病情惡化。
5. 患者必須具有可使用 RECIST 第 1.1 版評估之病灶；納入第 II 期的患者必須具有可測量病灶。
6. 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 至 1 分。
7. 患者必須適合且願意依治療機構的組織切片程序準則及要求，接受基準點組織切片，經諾華核准為無法取得的病灶除外。
主要排除條件
排除條件:
1. 曾接受作用模式相同的化合物治療，亦即 p53:HDM2 抑制劑或 CDK4/6 抑制劑。
2. 先前檢驗 TP53 的分子狀態，已知腫瘤屬於 TP53 突變型。
3. 患者發生有症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移，神經學不穩定或必須增加類固醇劑量或局部 CNS 作用治療 (例如放療、手術或鞘內化療)，以控制其 CNS 病灶，或有出血風險。
註：若患者 CNS 轉移控制良好，或發生無症狀 CNS 轉移且不須接受放療、手術或鞘內化療等局部抗腫瘤治療，在與試驗委託者討論後，可參加本試驗。
4. 同時患有其他惡性腫瘤。本項排除條件的例外情況包括：已治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；子宮頸原位癌，已治癒或簽署主試驗 ICF 前至少一年無復發證據；其他已治癒的實體腫瘤，且參加試驗前至少一年無復發證據。
5. 患有具臨床意義、控制不良的心臟疾病或活動性心臟疾病或有心臟功能不全病史，包含以下任一情況：
• 病歷記載曾有鬱血性心衰竭 (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)
• 病歷記載有心肌病變。
• 參加試驗前 12 個月內，曾發生心絞痛、有症狀之心包膜炎、或心肌梗塞。
• 多時閘心室造影掃描 (MUGA) 或心臟超音波 (ECHO) 判斷左心室射出分率 (LVEF) < 50% 。
• 過去 12 個月內曾發生任何心律不整，例如心室性、心室上、結節性心律不整，或傳導異常。
• 篩選時，根據篩選心電圖 (ECG) 檢查 (3 次平均) 發現，使用 Fridericia 公式校正之 QT (QTcF) >450 ms 。
• 先天性 QT 間期延長症候群，或有 QT 間期延長症候群家族病史。
• 收縮壓 >160 或 <90 mmHg。
• 心電圖或脈搏檢查顯示心搏過緩 (休息時心跳速率 < 50)。
• 患者因心血管問題，置入藥物釋放型支架。
6. 過去 3 個月內曾發生有症狀的血栓栓塞或腦血管事件，包括暫時性腦缺血、腦血管意外、深層靜脈血栓或肺栓塞。
7. 目前患有急性或慢性胰臟炎。
8. 胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的胃腸道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群，或接受小腸切除以致需要營養支持)。
9. 先前癌症療法造成 ≥ CTCAE 第 2 級毒性 (任何級別的禿髮除外)，依《國家癌症研究院不良事件常用術語標準》(NCI-CTCAE，第 4.03 版) 評估。
10. 先前曾接受下列治療者，不得參與本試驗：
• 治療開始前 6 週內曾接受放射療法，且照射範圍超過全部骨髓之 30% (亦即，6 週時間範圍內，曾接受有限之局部放射緩解療法者，仍可參與試驗)。
• 開始試驗治療之前 2 週內曾接受化療，或任何連續或間斷的小分子治療 (nitrosourea、mitomycin-C 為 6 週)，或尚未從具臨床意義的治療副作用中復原。
• 開始試驗治療之前 2 週內或 5 個半衰期內 (以較短時間為準)，曾接受生物製劑療法 (如，抗體) 或尚未從其副作用復原。
• 開始試驗治療前 2 週內曾接受試驗藥物治療。
• 第一劑試驗藥物前 2 週內進行過重大手術 (插入中央靜脈通路裝置及插入餵食管，不視為重大手術)。
11. 患者目前接受符合下列條件之草藥或藥物治療，且在 HDM201 和 LEE011 治療開始前至少 5 天及試驗期間無法停藥(除非特別註明有其他原因)：
所有治療組合：
• CYP3A4/5 (藥物代謝酵素)之中效或強效抑制劑或誘發劑。
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP3A4/5 受質。
• 藥物已知有可能延長 QT 間期或誘發尖端扭轉型室性心搏過速 (Torsades de Pointes)。
另外，針對第4及第5治療組合 (每3週或4週給予一次HDM201) ：
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP2C19 受質：必須在每一劑的HDM201使用前24小時或一週後。
• OATP1B1(一種傳遞蛋白) 受質：必須在每一劑的HDM201使用前24小時或一週後。
• P-gp (一種傳遞蛋白) 受質：需與HDM201間隔4小時。
12. 患者篩選時具有下列實驗室檢驗值：
血液學 (不可在篩選前兩週輸血以達成納入條件)
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) < 1.5 x 109/L
• 血小板計數 < 100 x 109/L
• 血紅素 (Hb) < 9 g/dL
血液化學
• 血清肌酸酐 > 1.5 x ULN (正常值上限)
• 總膽紅素 > ULN，但 Gilbert 氏症候群患者除外，這類患者若總膽紅素 > 3.0 x ULN 或直接膽紅素 > 1.5 x ULN 則不得參加試驗。
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 2.5 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 2.5 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 鈉、鉀、鎂或總鈣質 (經血清白蛋白校正後) 超出正常範圍(即使已使用補充劑治療)
13. 已知感染人類免疫不全病毒 (HIV)，或活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎 (注意：任何感染之檢驗均非強制性)。
14. 任何嚴重、急性、慢性病症或精神疾病或實驗室檢驗異常，會提高參加試驗或施用試驗治療的風險，或可能干擾試驗結果判讀，依試驗主持人判斷不適合參加本試驗。
15. 開始試驗治療前 2 週內，曾使用目標為骨髓細胞之生長因子治療 (如，G-CSF、GM-CSF、M-CSF)。可使用目標為紅血球細胞之生長因子 (如，紅血球生成素、darbepoetin 和紅血球生成素生物相似性藥品)，但須在試驗治療前至少 2 週開始使用。
16. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗陽性結果確認。
17. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非試驗治療期間直到停藥後 21 天，採用高效的避孕方法，才可參與試驗。高效避孕方法包括：
• 完全禁慾 (如果符合受試者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 女性在試驗治療開始前至少 6 週以上，已絕育 (手術切除雙側卵巢，不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態。
• 男性絕育 (篩選前至少 6 個月以上)。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
• 同時使用下列任兩種方式 (a+b 或 a+c 或 b+c)：
a. 口服、注射、植入型荷爾蒙避孕劑，或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 < 1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)。
c. 阻隔避孕法：保險套或子宮帽 (避孕膈膜或子宮頸帽)，加上殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/陰道栓劑。
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。需追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
18. 有性行為的男性，服藥期間直到停用試驗藥物後 21 天，必須在性行為時使用保險套，不可使女性受孕，才可參與試驗。輸精管已結紮的男性也必須使用保險套，以避免試驗藥物經由精液傳遞。
19. 有證據顯示為活動性出血、易出血體質或重大凝血病變。
1. 曾接受作用模式相同的化合物治療，亦即 p53:HDM2 抑制劑或 CDK4/6 抑制劑。
2. 先前檢驗 TP53 的分子狀態，已知腫瘤屬於 TP53 突變型。
3. 患者發生有症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移，神經學不穩定或必須增加類固醇劑量或局部 CNS 作用治療 (例如放療、手術或鞘內化療)，以控制其 CNS 病灶，或有出血風險。
註：若患者 CNS 轉移控制良好，或發生無症狀 CNS 轉移且不須接受放療、手術或鞘內化療等局部抗腫瘤治療，在與試驗委託者討論後，可參加本試驗。
4. 同時患有其他惡性腫瘤。本項排除條件的例外情況包括：已治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；子宮頸原位癌，已治癒或簽署主試驗 ICF 前至少一年無復發證據；其他已治癒的實體腫瘤，且參加試驗前至少一年無復發證據。
5. 患有具臨床意義、控制不良的心臟疾病或活動性心臟疾病或有心臟功能不全病史，包含以下任一情況：
• 病歷記載曾有鬱血性心衰竭 (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)
• 病歷記載有心肌病變。
• 參加試驗前 12 個月內，曾發生心絞痛、有症狀之心包膜炎、或心肌梗塞。
• 多時閘心室造影掃描 (MUGA) 或心臟超音波 (ECHO) 判斷左心室射出分率 (LVEF) < 50% 。
• 過去 12 個月內曾發生任何心律不整，例如心室性、心室上、結節性心律不整，或傳導異常。
• 篩選時，根據篩選心電圖 (ECG) 檢查 (3 次平均) 發現，使用 Fridericia 公式校正之 QT (QTcF) >450 ms 。
• 先天性 QT 間期延長症候群，或有 QT 間期延長症候群家族病史。
• 收縮壓 >160 或 <90 mmHg。
• 心電圖或脈搏檢查顯示心搏過緩 (休息時心跳速率 < 50)。
• 患者因心血管問題，置入藥物釋放型支架。
6. 過去 3 個月內曾發生有症狀的血栓栓塞或腦血管事件，包括暫時性腦缺血、腦血管意外、深層靜脈血栓或肺栓塞。
7. 目前患有急性或慢性胰臟炎。
8. 胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的胃腸道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群，或接受小腸切除以致需要營養支持)。
9. 先前癌症療法造成 ≥ CTCAE 第 2 級毒性 (任何級別的禿髮除外)，依《國家癌症研究院不良事件常用術語標準》(NCI-CTCAE，第 4.03 版) 評估。
10. 先前曾接受下列治療者，不得參與本試驗：
• 治療開始前 6 週內曾接受放射療法，且照射範圍超過全部骨髓之 30% (亦即，6 週時間範圍內，曾接受有限之局部放射緩解療法者，仍可參與試驗)。
• 開始試驗治療之前 2 週內曾接受化療，或任何連續或間斷的小分子治療 (nitrosourea、mitomycin-C 為 6 週)，或尚未從具臨床意義的治療副作用中復原。
• 開始試驗治療之前 2 週內或 5 個半衰期內 (以較短時間為準)，曾接受生物製劑療法 (如，抗體) 或尚未從其副作用復原。
• 開始試驗治療前 2 週內曾接受試驗藥物治療。
• 第一劑試驗藥物前 2 週內進行過重大手術 (插入中央靜脈通路裝置及插入餵食管，不視為重大手術)。
11. 患者目前接受符合下列條件之草藥或藥物治療，且在 HDM201 和 LEE011 治療開始前至少 5 天及試驗期間無法停藥(除非特別註明有其他原因)：
所有治療組合：
• CYP3A4/5 (藥物代謝酵素)之中效或強效抑制劑或誘發劑。
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP3A4/5 受質。
• 藥物已知有可能延長 QT 間期或誘發尖端扭轉型室性心搏過速 (Torsades de Pointes)。
另外，針對第4及第5治療組合 (每3週或4週給予一次HDM201) ：
• 治療劑量範圍狹窄之 CYP2C19 受質：必須在每一劑的HDM201使用前24小時或一週後。
• OATP1B1(一種傳遞蛋白) 受質：必須在每一劑的HDM201使用前24小時或一週後。
• P-gp (一種傳遞蛋白) 受質：需與HDM201間隔4小時。
12. 患者篩選時具有下列實驗室檢驗值：
血液學 (不可在篩選前兩週輸血以達成納入條件)
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) < 1.5 x 109/L
• 血小板計數 < 100 x 109/L
• 血紅素 (Hb) < 9 g/dL
血液化學
• 血清肌酸酐 > 1.5 x ULN (正常值上限)
• 總膽紅素 > ULN，但 Gilbert 氏症候群患者除外，這類患者若總膽紅素 > 3.0 x ULN 或直接膽紅素 > 1.5 x ULN 則不得參加試驗。
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 2.5 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) > 2.5 x ULN，但肝臟出現腫瘤患者除外，這類患者若 > 5 x ULN 則不得參加試驗
• 鈉、鉀、鎂或總鈣質 (經血清白蛋白校正後) 超出正常範圍(即使已使用補充劑治療)
13. 已知感染人類免疫不全病毒 (HIV)，或活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎 (注意：任何感染之檢驗均非強制性)。
14. 任何嚴重、急性、慢性病症或精神疾病或實驗室檢驗異常，會提高參加試驗或施用試驗治療的風險，或可能干擾試驗結果判讀，依試驗主持人判斷不適合參加本試驗。
15. 開始試驗治療前 2 週內，曾使用目標為骨髓細胞之生長因子治療 (如，G-CSF、GM-CSF、M-CSF)。可使用目標為紅血球細胞之生長因子 (如，紅血球生成素、darbepoetin 和紅血球生成素生物相似性藥品)，但須在試驗治療前至少 2 週開始使用。
16. 懷孕或哺乳 (泌乳) 的女性；懷孕的定義為女性受孕後至妊娠結束前的狀態，並經人類絨毛膜促性腺素 (hCG) 實驗室檢驗陽性結果確認。
17. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非試驗治療期間直到停藥後 21 天，採用高效的避孕方法，才可參與試驗。高效避孕方法包括：
• 完全禁慾 (如果符合受試者的偏好及平日生活型態)。不接受安全期避孕法 (例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法) 和性交中斷法等避孕方式。
• 女性在試驗治療開始前至少 6 週以上，已絕育 (手術切除雙側卵巢，不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。只摘除卵巢的女性，必須追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態。
• 男性絕育 (篩選前至少 6 個月以上)。對於本試驗女性受試者，該輸精管已結紮的男性必須為其唯一的性伴侶。
• 同時使用下列任兩種方式 (a+b 或 a+c 或 b+c)：
a. 口服、注射、植入型荷爾蒙避孕劑，或其他效果相當的荷爾蒙避孕法 (失敗率 < 1%)，例如荷爾蒙陰道環或避孕貼片。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)。
c. 阻隔避孕法：保險套或子宮帽 (避孕膈膜或子宮頸帽)，加上殺精劑泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/陰道栓劑。
女性如果採用口服避孕劑，同一避孕藥必須在試驗治療開始前維持穩定劑量至少 3 個月以上。
停經後無生育能力的女性，定義為已自然閉經 12 個月，且臨床特性相符 (例如年齡適當、曾有血管舒縮症狀)，或至少 6 週前已手術切除雙側卵巢 (不論是否切除子宮) 或輸卵管結紮。需追蹤評估其荷爾蒙濃度，確認生育能力狀態，才可視為無生育能力。
18. 有性行為的男性，服藥期間直到停用試驗藥物後 21 天，必須在性行為時使用保險套，不可使女性受孕，才可參與試驗。輸精管已結紮的男性也必須使用保險套，以避免試驗藥物經由精液傳遞。
19. 有證據顯示為活動性出血、易出血體質或重大凝血病變。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
6 人
-
全球人數
86 人
