肝細胞癌

主要目標 -在意圖治療 (ITT) 分析資料集當中，比較 A組 (sitravatinib 加 tislelizumab) 和 D 組 (對應安慰劑) 肝細胞癌 (HCC) 且手術切除後復發風險高的患者，由試驗主持人評估的無復發存活期 (RFS) -在 ITT 分析集當中，比較 B 組 (sitravatinib 對應安慰劑加 tislelizumab) 和 D 組 HCC 手術切除後復發風險高的患者，由試驗主持人評估的 RFS 次要目標 -比較 A 組和 B 組由試驗主持人評估的 RFS -比較 A 組和 C 組 (sitravatinib 加 tislelizumab對應安慰劑) 由試驗主持人評估的 RFS -比較 A 組和 D 組的整體存活期 (OS) -比較 B 組和 D 組的 OS -比較 A 組和 B 組的 OS -比較 A 組和 C 組的 OS -比較A 組和D 組、 B 組和 D 組、A 組和B組、A 組和 C 組由試驗主持人評估的肝外擴散 (EHS) 發生時間 -評估 tislelizumab 併用 sitravatinib、tislelizumab 單一療法及sitravatinib 單一療法的安全性及耐受性 -比較 A 組和 D 組之間，以及 B 組和 D 組之間，治療對患者報告症狀的影響

BGB-A317 (Tislelizumab)BGB-9468 (Sitravatinib)

Tislelizumab
sitravatinib
sitravatinib

Concentrate for solution for infusion
capsule

10 mg/mL
35mg
50mg

-RFS，定義為自隨機分配日起，直到試驗主持人評估首次發生肝內或肝外 HCC 或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。

1. 患者必須簽署書面受試者同意書，且能理解並同意遵守試驗的要求及評估時程。
2. 簽署受試者同意書當天年齡 ? 20 歲 (或試驗進行當地的法定同意年齡)
3. 首次診斷為 HCC 的患者，必須在隨機分配前 4 至 12 週內接受過治癒目的手術切除，並有組織學記錄確認為 HCC，且切除的組織邊緣為陰性 (R0 切除)
4. 患者必須沒有肝外 HCC
5. 患者必須經試驗主持人評估為無腫瘤狀態，且切除手術在隨機分配前已完全復原
6. 除另有說明外，先前未接受過 HCC 治療，包括全身性治療和局部區域療法 (例如電燒治療、肝動脈灌注、放射療法、放射性栓塞等)：
‧ 切除手術之前禁止 TACE，但治癒目的切除後，依試驗主持人判斷且若符合當地標準治療，可允許一次。術後 TACE 必須在隨機分配前 14 天以上進行。患者的術後 TACE 一旦完全復原後，應儘快開始進行篩選
‧ 可允許手術期間的電燒治療。患者必須有書面記錄證明達到放射學完全反應，包括隨機分配前所有的電燒治療病灶腫瘤內動脈期增強皆已消失
7. 已接受切除手術的患者，HCC 復發高風險的定義為必須符合 ?1 項下列危險因子：
a. 手術前放射影像檢查及/或手術病理學評估顯示腫瘤大小 ＞ 5 公分
b. 手術前放射影像評估及/或手術病理學顯示病灶數 ? 4
c. 血管侵犯 (病理性微血管侵犯，或依據手術前放射影像評估或手術病理學顯示為 Vp1/Vp2 大血管侵犯)
註：若術前放射影像評估及手術病理學顯示的腫瘤大小、病灶數量或大血管侵犯狀態不一致，應依據較大腫瘤、較多病灶數及較嚴重大血管侵犯決定資格條件。
8. ECOG 體能狀態 ? 1
9. 患者隨機分配前 ? 7 天肝功能評估必須為 Child-Pugh 分類 A
10. 隨機分配前 ? 7 天內的下列實驗室數值，顯示有足夠的器官功能：
a. 篩選期檢體採檢前 ? 14 天，患者不得輸血或注射生長因子，且符合下列條件：
i. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ? 1.5 x 109/L
ii. 血小板 ? 75 x 109/L
iii. 血紅素 ? 90 g/L
b. 估計腎絲球過濾率 ? 45 mL/min，使用慢性腎臟病流行病學合作研究公式計算
c. 尿液試紙檢驗的尿蛋白 ＜ 2+。如果試紙檢驗的尿蛋白 ? 2+，則 24 小時尿液檢體的總蛋白應 ＜ 1 g/24 小時。
d. 總膽紅素 ? 3 mg/dL
e. 血清白蛋白 ? 28 g/L
f. AST 及 ALT ? 2.5 倍正常值上限 (ULN)
g. 國際標準化比值 (INR) ? 1.5 或凝血?原時間 (PT) ? 1.5 倍 ULN，活化部分凝血活?時間 (aPTT) ? 1.5 倍 ULN
11. 有生育能力的女性必須願意在試驗期間和任一種試驗治療的最後一劑後 ? 180 天期間，使用高度有效的避孕方法。此外，隨機分配前 ? 7 天的尿液或血清驗孕結果必須為陰性
12. 未絕育的男性必須願意在試驗期間和任一種試驗治療的最後一劑後 ? 180 天期間，使用高度有效的避孕方法
‧ 絕育的男性定義為先前的精液檢體檢查已證實為無精子症，這是男性絕育的確切證據。
‧ 已知「精子計數偏低」(符合「生育能力低下」定義) 的男性，在本試驗中不視為無生育能力。
13. 篩選時必須取得來自手術切除的封存腫瘤組織 (福馬林固定石蠟包埋蠟塊或約 15 片新切的未染色玻片 [至少 10 片])，用於生物標記分析。如果玻片 ＜ 10 片，經試驗委託者確認後可納入患者。1. 已知為纖維板層 HCC、肉瘤狀 HCC 或混合膽管癌及 HCC 組織學
2. 隨機分配前有 HCC 殘留、復發或轉移的證據
3. 主要大血管侵犯，包括門靜脈 (Vp3 或 Vp4)，或是肝靜脈、下腔靜脈中任一級別的大血管侵犯
4. 在隨機分配前 ? 14 天 (或 ? 5 個半衰期，以較長時間為準)，曾使用草藥或經中國國家藥品監督管理局核准的中成藥治療癌症 (不論癌症類型)，或曾使用免疫刺激特性的草藥 (例如槲寄生萃取物)，或已知可能干擾肝臟或其他主要器官功能的草藥 (例如，金絲桃素)
5. 曾有任何 ? 第 2 級肝性腦病變病史
6. 篩選期間已知 COVID-19 抗原及/或 PCR 檢測結果為陽性
註：COVID-19 狀態未知的患者，可依當地實務進行 COVID-19 檢測。篩選期間重複接受檢測的患者，應使用最新的 COVID-19 檢測結果決定是否符合資格條件。
7. 活動性自體免疫疾病，或曾有自體免疫疾病史且可能復發
註：以下疾病的患者無需排除，可接受進一步篩選：
a. 受控制的第一型糖尿病
b. 甲狀腺功能低下 (如果僅接受荷爾蒙補充療法)
c. 僅需飲食控制的乳糜瀉
d. 無需全身性治療的皮膚疾病 (如白斑病、乾癬、掉髮)
e. 在沒有外部觸發因子時，預期不會復發的其他疾病
8. 隨機分配前 ? 3 年內有任何惡性腫瘤，但不包括 HCC 以及已接受根治性治療的局部復發性癌症 (如：已切除的基底或鱗狀細胞皮膚癌、表淺性膀胱癌、子宮頸或乳房原位癌)。
9. 隨機分配前 ? 14 天內有任何病況需要全身性皮質類固醇 (prednisone 每日劑量 ＞ 10 mg 或等效藥物) 或其他免疫抑制藥物治療。
註：目前或過去使用下列任何類固醇治療的患者，無需排除：
a. 腎上腺補充類固醇 (每日劑量 ? 10 mg prednisone 或等效藥物)
b. 全身性吸收極低的局部、眼用、關節腔內、鼻內或吸入性皮質類固醇
c. 短期 (? 7 天) 皮質類固醇預防性治療 (如，預防顯影劑過敏) 或非自體免疫疾病治療 (如，接觸性過敏原引起的遲發型過敏反應)
10. 隨機分配前 ? 14 天內控制不良的糖尿病，或標準醫療處置後仍有 ＞ 第 1 級實驗室檢驗鉀、鈉或校正血鈣異常，或 ? 第 3 級低白蛋白血症
11. 肋膜積水、心包積液或腹水控制不良，需要頻繁引流 (介入措施後 ? 14 天復發)
12. 曾有間質性肺病、非感染性肺炎，或控制不良的肺部疾病，包括肺纖維化或急性肺部疾病等病史
13. 隨機分配前 ? 14 天內的感染 (包括結核菌感染等)，需要全身性抗細菌、抗真菌或抗病毒治療
註：可允許 HBV 慢性感染或 HCV 或 HIV 感染的抗病毒治療。接受預防性抗生素治療的患者 (如，預防尿道感染或慢性阻塞性肺病或拔牙)，視為符合資格
14. 未治療的慢性 HBV 感染，或慢性 HBV 帶原者，篩選時 HBV DNA ? 2000 IU/mL
註：可測得 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或 HBV DNA 的患者，若在隨機分配前已接受 HBV 治療 ＞ 2 週，篩選期間 HBV DNA ＜ 2000 IU/mL，且願意在試驗期間繼續有效的抗病毒治療，視為符合資格
15. 未治療的 HIV 感染 (若已知)。已知感染 HIV 的患者，若符合以下條件，視為符合資格：
a. 隨機分配前接受抗反轉錄病毒穩定治療 ? 28 天
b. 患者同意依 WHO 準則進行抗反轉錄病毒治療
c. 沒有記錄顯示因多重抗藥性妨礙有效的抗反轉錄病毒治療
d. 篩選時病毒量 ＜ 400 拷貝/mL
e. 篩選時 CD4+ T 細胞計數 ? 350 個細胞/μL
f. 隨機分配前 ? 12 個月內沒有定義為 AIDS 的伺機性感染病史，除非諮詢醫療監察員後同意其資格
g. 若需要使用預防性抗菌藥物，經醫療監察員同意後，患者仍可視為符合資格
16. 先前曾接受同種異體幹細胞移植或器官移植
17. 有下列任一項心血管風險因子：
a. 隨機分配前 ? 28 天內有心因性胸痛，定義為中度疼痛，使日常生活的工具性活動受限
b. 隨機分配前 ? 28 天內發生肺栓塞
c. 隨機分配前 ? 6 個月發生深層靜脈血栓
d. 隨機分配前 ? 6 個月內曾有急性心肌梗塞病史
e. 隨機分配前 ? 6 個月內有符合紐約心臟學會 (NYHA) 分類第三級或第四級的心臟衰竭病史
f. 隨機分配前 ? 6 個月內發生嚴重度 ? 第 2 級的心室性心律不整事件
g. 隨機分配前 ? 6 個月內有任何腦血管意外病史
h. 隨機分配前 ? 28 天控制不良的高血壓 (定義為收縮壓 (BP) ＞ 150 mmHg 及/或舒張壓 ＞ 100 mmHg)，使用標準降血壓藥物仍無法改善
i. 依 Fridericia 法校正的 QT 間期 (QTcF) ＞ 470 毫秒
註：若初始心電圖的 QTcF 間期 ＞ 450 毫秒，將進行連續 3 次心電圖 (包括初始的一次)，每次間隔幾分鐘，以確定平均 QTcF 間期。
j. 以心臟超音波或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 評估的心臟左心室射出分率 (LVEF) ＜ 50% 或低於機構正常範圍下限。篩選時使用的方法，在整個試驗期間必須繼續使用。
k. 隨機分配前 ? 28 天內有任何昏厥或癲癇發作
18. 食道或胃靜脈曲張未治療或治療不完全，伴隨出血或出血的高風險。
註：患者必須進行上消化道內視鏡檢查 (EGD)，且所有大小的靜脈曲張 (從小到大) 必須在隨機分配之前依當地標準照護進行評估和治療。隨機分配前 ? 6 個月曾進行 EGD 的患者，無需重複此程序。
19. 對試驗藥物的任何成分有嚴重過敏反應病史
20. 患者先前抗癌治療 (包括手術及術後 TACE，若適用) 的毒性尚未恢復至基準點或穩定，但不包括不太可能造成安全風險的不良事件 (例如掉髮、神經病變及特定實驗室結果異常)
21. 隨機分配前 ? 28 天內曾施用活疫苗。
註：可允許 COVID-19 疫苗，但新開發的活疫苗除外。季節性流感疫苗通常是滅活疫苗，可允許使用。鼻腔內使用的疫苗為活疫苗，不允許使用。
22. 有基礎醫療狀況 (包括實驗室檢驗異常) 或酒精或藥物濫用或依賴，不利於試驗藥物施用，或影響藥物毒性或不良事件的詮釋，或導致試驗執行遵從度不足或妨礙試驗執行
23. 懷孕或哺乳的女性
24. 同時參加另一項治療性臨床試驗
註：可允許同時參加觀察性或非介入性研究。此外，已完成臨床試驗中活性治療的患者，以及參加後續追蹤期的患者，可納入本試驗。
25. 使用抗凝劑的患者，例如 warfarin 或需要治療性 INR 監測的類似藥物
26. 在隨機分配前 28 天內，患有活動性出血異常或 ? 第 3 級出血事件、傷口未癒合、潰瘍或骨折
27. 無法吞嚥膠囊或患有嚴重影響胃腸道功能的疾病，例如吸收不良症候群、胃或小腸切除手術、減重手術、有症狀的發炎性腸道疾病或部分或完全腸阻塞
28. 需要持續接受強效細胞色素 P-gp/P450 (CYP)3A 抑制劑或誘導劑治療