肺動脈高壓

主要目的：評估 KER-012 在對照安慰劑的情況下，對接受肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension, PAH)背景治療之參與者的肺血流動力學的影響。 關鍵次要目的：評估 KER-012 在對照安慰劑的情況下，對 PAH背景治療參與者運動能力的影響。 次要目的：評估 KER-012 在PAH背景治療參與者中的安全性和耐受性。

KER-012

KER-012

Solution for SC Injection

100 mg/mL

主要指標：第 24 週時肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance, PVR) 相對於基線的變化。

1. 18 歲及以上的成人參與者
2. 主要診斷為有症狀肺動脈高壓 (PAH)（世界衛生組織 [World Health Organization, WHO] 第 1 類之PAH），屬下列其中一個子群組分類：
a. 特發性肺動脈高壓 (Idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH)
b. 遺傳性肺動脈高壓 (Heritable pulmonary arterial hypertension, HPAH)
c. 藥物／毒素誘發 PAH
d. 與以下相關聯的 PAH：
i. 結締組織疾病 (Connective tissue disease, CTD)，
ii.先天性全身-肺部心內分流（至少必須在篩選前 1 年進行手術矯正或使用閉合裝置修復，並且試驗主持人認為沒有分流比率或具沒有臨床意義的分流比率 [1.0 ? 肺-全身流量比 ? 1.5]）
3. 具有以下符合 PAH 診斷的血流動力學參數：
a. 平均肺動脈壓 (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) ＞ 20 mmHg（靜止時），並且
b. 肺動脈楔壓 (Pulmonary artery wedge pressure, PAWP) ? 15 mmHg，並且
c. 肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance, PVR) ? 5 個伍式單位 (400 dyn·sec·cm?5)。
備註：在距離第 1 次回診（第 1 天）6 週內進行右心導管檢查 (Right heart catheterization, RHC) 以評估資格。
4. 根據試驗主持人在篩選時和第 1 天的評估，患有 WHO /紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 功能等級 (Functional Class, FC) II 或 III 的症狀
5. 必須使用內皮素受體拮抗劑 (endothelin receptor antagonist, ERA)
和/或磷酸二酯? 5 抑制劑 (phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5-I)
或可溶性鳥?酸環化? (soluble guanylate cyclase, sGC) 刺激劑
和/或前列環素類似物或受體促效劑（口服/吸入/SC/靜脈注射[IV]）
進行穩定的 PAH 背景治療，
a. 穩定治療被定義為至少在基線前 90 天劑量/方案沒有變化，並且預計在試驗期間保持不變。
b. 參與者可以使用 PDE5-I 或 sGC 刺激劑，但不能同時使用兩種一氧化氮路徑之藥物。
c. 如果參與者的 PAH 療法不包括 PDE5-I，若每週給藥不超過 3 次且在試驗回診前 48 小時內未使用，則允許使用 PDE5-I 治療勃起功能障礙。
d. 在篩選期前 30 天內未曾接受 IV 強心劑（如多保他命 [dobutamine] 、多巴胺 [dopamine]、正腎上腺素 [norepinephrine]、血管加壓收縮劑素 [vasopressin]）。
6. 如果參與者同時使用可能影響臨床 PAH 症狀的藥物（即鈣離子通道阻斷劑、利尿劑、β受體阻斷劑、血管張力素轉換?抑制劑、血管張力素 II 受體阻斷劑、地高辛 (digoxin)、L-精胺酸補充劑），參與者必須在基線前至少 30 天使用穩定劑量，並且預期在試驗期間將維持該劑量。利尿劑必須在基線前至少 10 天穩定。
7. 6MWD ? 150 和 ? 500 公尺，篩選時重複兩次（測量間隔至少 4 小時但不超過 1 週），並且兩個數值彼此相差在 15% 以內（根據最大值計算）。
8. 具有生育能力的女性 (Women of childbearing potential, WOCBP)，定義為未進行子宮切除術或雙側卵巢切除術或未曾自然停經（至少連續 24 個月無月經）的參與者，必須在篩選時進行血清人類絨毛膜促性腺激素 (serum human chorionic gonadotropin, hCG) 驗孕呈現陰性，並在評估時程表所示或臨床所示的試驗所有回診時進行血清或尿液 hCG 驗孕呈現陰性。
9. WOCBP 和具有生育能力伴侶的男性參與者必須同意從篩選時簽署受試者同意書 (informed consent form, ICF) 開始，在試驗治療期間（包括劑量中斷），以及在最後一劑試驗治療後至少 8 週內，不間斷地使用至少 1 種高度有效的避孕方法。
10. 在開始任何篩選檢測或程序之前提供書面（簽名並註明日期）的受試者同意書 (ICF)
11. 願意遵守試驗回診時程表和所有與試驗計畫書相關的程序和限制。1. 身體質量指數 (Body mass index, BMI) ? 35 kg/m2
2. 具有下列 3 項或更多項左心室功能障礙風險因子：
a. BMI ? 30 kg/m2
b. 全身性高血壓的病史，佐證為目前正接受降血壓藥，且坐姿收縮壓 (BP) ＞ 140 mmHg 或坐姿舒張壓 ＞ 90 mmHg
c. 糖尿病病史
d.復發性或持續性心房纖維性顫動。
3. 依據篩選時或篩選前 180 天內進行的肺功能檢測 (Pulmonary function tests, PFTs) ，參與者不得存在：
a. 一秒內用力呼氣量 (Forced expiratory volume in 1 second, FEV1)/用力肺活量 (Forced vital capacity, FVC) ＜70%（預測值），和/或
b. 總肺容量 (Total lung capacity, TLC) ＜ 60%（預測值）或 FVC ＜ 60%（預測值），如沒有體箱計，且，
i. 如 TLC 或 FVC 介於 60% 至 70%（預測值），則須在篩選前 180 天內用高解析度電腦斷層 (CT) 進行確認，並由試驗主持人判讀以排除中至重度間質性肺病的可能性。
a. 以高解析度 CT 胸腔掃描為佳，但若臨床單位無法提供，亦可進行 CT 胸腔掃描。
4. 在 PAH 診斷時或之後，顯示有血栓栓塞性疾病，透過通氣灌注 (ventilation perfusion, V/Q) 肺部掃描或其他當地照護診斷評估標準評估。
5. 未經治療的，進行中且不僅是輕度的阻塞性睡眠呼吸中止。
6. 患有不受控制的全身性高血壓，以篩選時坐姿收縮壓 (systolic blood pressure, SBP) ＞160 mmHg 或坐姿舒張壓 (diastolic blood pressure, DBP) ＞100 mmHg 作為依據。
7. 篩選時的收縮壓 (BP) ＜ 90 mmHg。
8. 在篩選時，心電圖記錄QT間期，依據Fridericia校正(QTcF)，如下：
a. 具 QTcF ＞ 450 msec (毫秒) 的男性參與者
b. 具 QTcF ＞ 470 msec 的女性參與者。
c. 如果 QTcF ＞ 500 msec（男性和女性），則將排除 QRS ＞ 110 msec 的心室內傳導延遲 (intraventricular conduction delay, IVCD) 參與者。
d. 已知具有長 QTc 症候群的個人或家族病史
9. 具篩選前 3 個月內的腦血管意外病史
10. 具心臟疾病的病史，包括：
a. 限制型或阻塞型心肌病變
b. 篩選前 30 天內出現收縮性心肌病變伴隨心臟超音波可見左心室射出分率 ＜45%、舒張性心臟衰竭，或急性（舒張性或收縮性）失償心臟衰竭。
c. 依據主持人評估患有中或重度主動脈瓣或二尖瓣疾病
d. 具心肌梗塞、心絞痛、經皮冠狀動脈介入、冠狀動脈疾病（至少一條冠狀動脈狹窄程度達 ＞50%），或造影陽性壓力測試的病史證據
11. 已知的肝門靜脈高壓或慢性肝臟疾病，定義為輕度至重度的肝功能不全（ Child-Pugh 分類 A-C）病史。
12. 經確認患有人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)、B 型或C 型肝炎的活動性感染。
13. HIV 感染病史- 與 PAH 相關。
14. 篩選時丙胺酸轉胺? (Alanine aminotransferase, ALT) 或天門冬胺酸轉胺? (aspartate aminotransferase, AST) ?3倍正常值上限 (upper limit of normal, ULN) 或總膽紅素?2倍 ULN。
15. 篩選時腎小球過濾率估計值 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ＜30 mL/min/1.73 m2 （慢性腎臟疾病流行病學協會 [CKD-EPI]，Levey 2009 年）或需要透析。
16. 篩選時血紅素 ＜ 9 g/dL。
17. 篩選前 6 個月內有伺機性感染（如侵襲性念珠菌感染症或肺囊蟲肺炎），或篩選前 3 個月內有嚴重局部感染（如蜂窩組織炎、膿腫）或全身性感染（如敗血症）的病史。
18. 先前曾接受心臟或心肺移植，在肺臟移植名單上，或根據試驗主持人評估預期壽命 ＜ 12 個月。
19. 肺靜脈阻塞性疾病或肺微血管瘤病變的診斷。
20. 在基線前 90 天內開始或停止心肺復健運動療程或預計在試驗期間開始。
21. 先前曾參與 KER-012 試驗或先前曾使用以轉化生長因子-β (transforming growth factor-beta, TGF-β) 為標靶的療法（例如Sotatercept）進行治療。
22. 曾在篩選前 30 天或 5 個半衰期內（以較長者為準），參與另一項藥物介入性臨床試驗。
23. 對研究性藥品中的重組蛋白或賦形劑有重度過敏或全身性過敏反應或過度敏感的病史。
24. 懷孕或正在哺乳的女性參與者。
25. 篩選前 5 年內有活動性惡性腫瘤病史（已完全切除或治療的基底細胞癌、子宮頸原位癌或 ?2 的皮膚鱗狀細胞癌不在此限）。
26. 具臨床上顯著（由試驗主持人判定）、經試驗主持人認定可能會限制參與試驗之非 PAH 相關疾病的病史。
27. 直接參與試驗執行的研究性試驗單位的參與者以及其直系親屬、以其他形式受試驗主持人監管的試驗單位工作人員，或者參與者是直接參與試驗執行的受託研究機構 (contract research organization, CRO) 員工。直系親屬定義為配偶、父母、子女或兄弟姐妹，無論為親生或合法領養。