支氣管及肺惡性腫瘤,肺癌,未明示者

主要目標：證實 LDK378 之抗癌活性，量測指標為試驗主持人對 LDK378 治療之整體治療反應率 (ORR) 評估 重要次要目標：評估由試驗主持人及盲性獨立審查委員會 (BIRC) 評估之療效反應：療效反應持續時間 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、療效反應出現時間 (TTR)；以及藉由 BIRC 評估結果來評估 ORR

LDK378

LDK378

capsule

150 mg/cap

主要目標：證實 LDK378 之抗癌活性，量測指標為試驗主持人對 LDK378 治療之整體治療反應率 (ORR) 評估
重要次要目標：評估由試驗主持人及盲性獨立審查委員會 (BIRC) 評估之療效反應：療效反應持續時間 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、療效反應出現時間 (TTR)、整體顱內反應率 (OIRR)；以及藉由 BIRC 評估結果來評估 ORR

患者必須符合下列所有條件，才能參與本試驗：
1. 組織學或細胞學確診患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌( NSCLC)，且帶有間變性淋巴瘤激酶( ALK )重組；ALK 重組定義為，以美國藥物食品檢驗局( FDA) 核准的使用 Vysis 分離探針之螢光原位雜交(FISH) 檢驗 (Abbott Molecular Inc) 評估，顯示 15% 以上腫瘤細胞呈現陽性。將預先篩選出呈 ALK 陽性的患者。證實 ALK 重組之檢驗，檢體必須為已建檔檢體，或最好使用服用第一劑 LDK378 前，取得之新組織切片，檢驗必須依據前述條件進行，亦即，使用 美國藥物食品檢驗局(FDA) 核准之測定方法(Vysis ALK break-apart FISH)。檢驗將於諾華指定之中央實驗室進行。
2. 於簽署受試同意書時，年滿 20 歲以上。
3. 患者必須在進入試驗時患有第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌(NSCLC)。
4. 患者必須未接受過化療或接受過最多3線的細胞毒性化療，治療第IIIB期或第IV期非小細胞肺癌( NSCLC)，如果患者接受過化療，必須在接受最後一次化療期間或治療後到第一次給予LDK378之前有疾病惡化的情形。
• 之前接受過的 erlotinib 或 gefitinib 治療，不計入細胞毒性化療（亦即，患者之前可接受過這些藥物治療）
• 若輔助細胞毒性化療結束後 12 個月內復發，則（術前）輔助細胞毒性化療將視同一線治療
• 注意：局部晚期或轉移(第IIIB期或第IV期)腫瘤之細胞毒性化療療程定義為，包含至少 1 種細胞毒性藥物，且施用21 天或以上之抗癌療法。若細胞毒性化療因為腫瘤惡化以外原因停用，且施用時間少於 21 天，則不計入一線化療。
5. 患者必須具有腫瘤組織檢體，最好是新的切片檢體，否則也可以是被診斷非小細胞肺癌時或診斷後任何時間點的已建檔組織，這些組織檢體會使用美國藥物食品檢驗局(FDA)核准之測定方法(Vysis ALK break-apart FISH assay)來評估ALK重組狀態。
6. 患者之前抗癌治療相關之所有毒性，均必須復原至 ≤ 第 2 級 (常見不良事件評價標準(CTCAE) v 4.03)。本條件之例外情況為，患者接受最佳支持治療後，仍具有第 2 級噁心／嘔吐及/或第 2 級腹瀉，則不得參加本試驗。任何級數之脫髮患者，均可參加本試驗。
7. 患者於篩選門診時，必須符合下列實驗室數值：
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• 血小板 ≥ 75 x 109/L
• 血紅素 (Hgb) > 8 g/dL
• 估算之肌酸酐廓清率（使用 Cockcroft-Gault 公式計算）> 30 mL/min
• 總膽紅素 < 1.5 x 正常值上限(ULN)，Gilbert 氏症候群患者除外，這些患者僅能在總膽紅素 < 3.0 x正常值上限(ULN) 或直接膽紅素 < 1.5 x正常值上限(ULN) 時，才能參加試驗
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) < 3 x正常值上限(ULN)，肝轉移患者除外，這些患者僅在 AST < 5 x正常值上限(ULN) 時，才能參加試驗
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) < 3 x正常值上限(ULN)，肝轉移患者除外，這些患者僅在 ALT < 5 x正常值上限(ULN )時，才能參加試驗
• 在篩選時，患者以下的實驗室數值必須在實驗室檢查值正常範圍內或接受補充後可校正至正常範圍內：
o 鉀
o 鎂
o 磷
o 鈣(經白蛋白校正後)
8. 預期壽命 ≥ 12 週
9. 世界衛生組織 (WHO) 體能狀態 0-2 分。
10. 依據固態腫瘤反應評估標準(RECIST) 1.1，至少有一個可量測之病灶。之前接受過放射線照射之病灶，僅在照射後出現明顯惡化徵兆，方可計入目標病灶。
11. 進行任何篩選程序前，必須先取得書面主試驗受試同意書。若無法以書面表達同意，必須經過正式記錄與見證，最好能由獨立公證人見證。
12. 願意且能夠配合排定門診、治療計畫、實驗室檢驗，及其他試驗程序。

患者不得具有下列任何條件，才能參與本試驗：
1. 之前接受過 crizotinib 治療，或使用過其他任何間變性淋巴瘤激酶 (ALK )抑制劑試驗新藥治療非小細胞肺癌( NSCLC)。
2. 患者出現有症狀之中樞神經系統 (CNS) 轉移，在神經學上不穩定，或在進入試驗前 2 週內，需要增加類固醇劑量以控制中樞神經系統 (CNS) 症狀。
3. 曾發生過癌症性腦膜炎。
4. 過去 3 年內，曾診斷出非小細胞肺癌(NSCLC)以外之惡性腫瘤，且/或需要治療。前項排除條件例外情況如下：完全切除之基底細胞及鱗狀細胞皮膚癌，與完全切除之任何類型原位癌。
5. 臨床上顯著、且未受控制之心臟病，例如：
• 篩選前 6 個月內發生過不穩定心絞痛
• 篩選前 6 個月內發生過心肌梗塞
• 病歷記載曾有充血性心臟衰竭（紐約心臟協會功能分類標準第 III-IV 級）
• 高血壓控制不良，定義為收縮壓 (SBP) ≥ 160 mm Hg 及／或舒張壓 (DBP) ≥ 100 mm Hg，無論是否有使用降血壓藥物 篩選前允許開始使用或調整高血壓藥物
• 心室性心律不整
• 未受藥物控制之心室上與竇房結心律不整
• 未受藥物控制之其他心律不整
• 篩選時進行的心電圖測量中，使用 Fridericia 校正法(QTcF)校正之 QT (QTc) > 470 msec (三次心電圖平均)
6. 開始試驗治療前≤ 4 週內，進行胸腔肺部放射線治療，或患者尚未自放射線治療相關毒性復原。對於其他解剖部位的放射線治療(包括胸椎及肋骨)，開始試驗治療前 ≤ 2 週內，進行放射線治療，或患者尚未自放射線治療相關毒性復原。可在開始試驗治療前 ≤ 2 週內，針對骨骼病灶進行緩解性放射線治療。
7. 開始服用試驗藥物前 4 週內進行過重大手術（如，胸腔內、腹腔內、或骨盆腔內手術，切除腦轉移則為 2 週內），或患者尚未自這類手術之副作用復原。影像輔助胸腔手術 (VATS) 及縱膈鏡檢查不計入重大手術，且患者可在前述手術後 ≥1 週參加試驗。
8. 患者接受藥物治療，符合下列任一條件，且無法在開始 LDK378 治療前至少 1 週與試驗期間內停藥：
• CYP3A4/5 之強效抑制劑或強效誘發劑
• 藥物治療指標(Therapeutic index)小，且主要由 CYP3A4/5、CYP2C8及/或 CYP2C9 代謝
• 已知有延長QT間隔或誘發尖端扭轉型室性心搏過速 (Torsades de Pointes) 危險之藥物。
9. 胃腸道 (GI) 功能不全，或患有可能顯著改變 LDK378 吸收的腸胃道疾病（例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、或吸收不良症候群）。
10. 患者目前接受 warfarin sodium (Coumadin®)，或其他任何 coumarin 衍生抗凝血藥物治療。
11. 患者接受不穩定或劑量增加之皮質類固醇治療。若患者接受皮質類固醇，治療內分泌缺失或與中樞神經系統不相關的腫瘤相關症狀，開始服用第一劑試驗治療前至少 5 天，劑量必須維持穩定（或減少）。
12. 患者接受任何具酵素誘發性質之抗癲癇藥物治療（參見附錄 I），且無法在服用第一劑試驗治療前至少 1 週，或試驗期間停藥。服用不具酵素誘發性質之抗癲癇藥物患者，可參加試驗。
13. 開始第一劑試驗藥物治療前 4 週內，或在該藥物 ≤ 10 x 半衰期內使用試驗新藥（以較長者為準）。
14. 懷孕或授乳女性；懷孕的定義為女性受孕後到妊娠終止的狀態，可用人類絨毛膜促性腺激素 (hCG) 的實驗室檢驗結果呈陽性加以確認。
15. 具生育能力的女性，定義為生理上有能力懷孕的所有女性；除非在試驗期間，以及停止治療後 30 天內，使用高效避孕措施。高效避孕措施定義為下列任何一項：
1. 完全禁慾：若受試者偏好此方法且符合其平常的生活方式。［不接受安全期避孕法（例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法、排卵後期避孕法）與性交中斷這些避孕方式］。
2. 絕育術：距開始使用試驗藥物至少 6 週前，接受雙側卵巢切除術（無論是否接受子宮切除術）或輸卵管結紮術。若只接受過卵巢切除術，必須追蹤荷爾蒙濃度確認其生殖能力，才能視為不具生育能力的女性。
3. 男性伴侶絕育手術（進行輸精管切除術後，有適當文件證實其精液內無精子）。【本試驗女性受試者的輸精管結紮男性伴侶，必須為唯一的性伴侶。】
4. 同時使用下列任兩種避孕方式（a+b 或 a+c 或 b+c）：
a. 使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕藥。
b. 裝置子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)
c. 阻斷式避孕法：保險套或子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽）併用殺精劑（泡沫／凝膠／薄膜／乳膏／陰道栓劑）
女性受試者若使用口服避孕藥，應在開始試驗治療前至少 3 個月以上固定服用同一種口服避孕藥。
16. 有性生活的男性，在服用藥物期間至停止 LDK378 治療後 3 個月內，必須使用保險套，不得讓女性伴侶懷孕。已接受輸精管結紮之男性，亦必須使用保險套，以避免試驗藥物經過精液傳遞。
17. 其他嚴重、急性、或慢性疾病、或精神疾病、或未受控制的糖尿病、或實驗室異常，經試驗主持人認定，可能增加參加試驗風險，或可能干擾判讀試驗結果。
18. 已知對LDK378任何賦形劑(microcrystalline cellulose(微晶纖維素)、mannitol(甘露醇)、crospovidone(交聚維酮)、colloidal silicon dioxide(膠態二氧化矽)及magnesium stearate(硬酯酸鎂))過敏。
19. 有間質性肺部疾病或間質性肺炎，包括有臨床意義的放射性肺炎(也就是影響日常活動或需要醫療介入)