轉移性大腸直腸癌受試者

主要目的： 1. 以無惡化存活(PFS)率評估CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)的療效。 2. 探討CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)對罹患轉移性大腸直腸癌受試者的安全性與耐受性。 次要目的： 1. 疾病控制率(DCR) 以疾病控制率評估CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)的療效。 2. 整體反應率(ORR) 以整體反應率評估CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)的療效。 3. 針對CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)，進一步描述其藥物動力學(PK)特性。 4. 以整體存活期(OS)評估CA102N併用trifluridine/tipiracil (TAS-102)的療效。 探索性目的： 1. 自血液檢體中採集周邊血單核球(PBMC)以評估藥效學生物標記(p473-Akt)。 2. 以歐洲癌症研究與治療組織的癌症生活品質問卷(EORTC QLQ-C30)量測生活品質。

CA102N癌思停 注射劑 / AVASTIN INJECTION朗斯弗膜衣錠15毫克朗斯弗膜衣錠20毫克

CA102N (Nimesulide-HA Conjugate)
Bevacizumab
trifluridine/tipiracil hydrochloride）
trifluridine/tipiracil hydrochloride）

IV infusion
IV infusion
tablet
tablet

0.25mg/mL
25 毫克/毫升
15毫克trifluridine/7.065毫克tipiracil hydrochloride
20 毫克 trifluridine/ 9.42 毫克 tipiracil hydrochloride

主要試驗指標：
主要療效試驗指標
‧ 對2組治療組在首次治療後16週評估PFS率，也就是沒有出現經試驗主持人依照實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版評估的放射學疾病惡化的受試者存活百分比)。
將從受試者隨機分配日起直至確認病情惡化或任何原因死亡之日為止，計算無惡化存活期。如未觀察到事件(例如失去追蹤)，則將PFS設限在最後一次評估腫瘤的時間。評估的時間範圍為第一劑藥物後16週。
主要安全性試驗指標
安全性試驗指標將包括嚴重不良事件(SAE)、治療引發的不良事件(TEAE)、心電圖(ECG)參數和實驗室參數。不良事件將根據美國國家癌症研究院不良事件常用術語標準(NCI-CTCAE)第5.0版分級。

受試者必須符合以下所有條件，才能納入試驗：
1. 在簽署受試者同意書時，年齡? 20歲之成人(適用於台灣和韓國)，或在美國則為? 18歲。(如果法定的試驗參與同意年齡不同，請遵照當地法規要求)。
2. 在接受含fluoropyrimidine、oxaliplatin和irinotecan為基礎的化學治療、抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)生物療法，以及若RAS (rat sarcoma virus鼠肉瘤病毒)為野生型時則為接受抗上皮生長因子受體(anti-EGFR)療法後復發、耐受不良或對這些療法無效。
3. 經由分子學檢測，證實為KRAS/NRAS/BRAF V600E野生型或突變型。歷史資料充足。若無法取得資料，則必須在篩選時執行檢測。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為0分至1分。
5. 有至少一個由試驗主持人依實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版評估為可測量的病灶(最少10 mm)。位於曾接受放射線照射區域的病灶，如果放射療法結束後這類病灶已證實惡化，則視為可測量。
6. 第一劑試驗藥物前14天內有足夠的器官功能，定義為：
a) 血小板計數 ? 100 000/mm3 (第一劑試驗藥物前1週內不允許輸注血小板)。
b) 血紅素 ? 9.0 g/dL (第一劑試驗藥物前1週內不允許輸注紅血球)。
c) 絕對嗜中性白血球計數? 1500/mm3 (無造血生長因子支持)。
d) 肌酸酐清除率? 50 mL/min。
e) 天門冬胺酸轉胺?：
無肝轉移的受試者為? 3 x ULN，或是肝轉移受試者為? 5 x ULN。
f) 丙胺酸轉胺?：
無肝轉移的受試者為? 3 x ULN，或是肝轉移受試者為? 5 x ULN。
g) 總膽紅素 ? 1.5 x ULN (特殊情況除外，如證實有吉伯特氏症和肝轉移者，這類情況的可能上限在? 3 x ULN 到 ? 5 x ULN之間)。
h) 凝血檢測：凝血?原時間/ 國際標準化比值(PT/INR)與部分凝血活?時間(PTT)在正常範圍內。
7. 第一劑試驗藥物前經歷充足的治療排除期，定義為：
a) 第一劑試驗藥物前4週內未進行延展範圍放射線治療(或第一劑試驗藥物前2週內未進行限制範圍放射線治療)。受試者所有由放射線治療引發的毒性均必須在接受第一劑試驗藥物前恢復至第1級以下，但掉髮或其他預期無法緩解、且不會使受試者的安全性蒙受風險的毒性除外。
b) 第一劑試驗藥物前3週內未施行抗癌療法(含bevacizumab)，且對於最近一次已知療法所導致的不良事件已恢復至至少第1級，但掉髮和oxaliplatin相關神經病變除外。
c) 第一劑試驗藥物前4週內未接受試驗藥物(或試驗性藥物的半衰期5倍時間內，以較短者為準)。
d) 第一劑試驗藥物前至少72小時內未服用阿斯匹靈(例外：因產生肺栓塞(PE)、深部靜脈血栓(DVT)或心房顫動而正接受治療性抗凝血劑之晚期癌症病患)或非類固醇消炎藥物(NSAID)。
e) 第一劑試驗藥物前7天內未服用草藥補充品作為抗癌藥物。
8. 第一劑試驗藥物前4週內未施行重大手術(或2週內未施行小手術)。
9. 有能力提供書面知情同意。
10. 預期壽命? 3個月。
11. 針對有生育能力的女性、以及伴侶有生育能力的男性，其均必須同意自加入試驗開始採用高效避孕措施，直到最後一劑CA102N後至少6個月為止。主要排除條件：
符合下列任何條件的受試者，將排除於本試驗之外：
1) 曾對nimesulide 或任何賦形劑過敏或有肝毒性反應。
2) 先前或目前有出血傾向或疾病。
3) 對先前非類固醇消炎藥物(NSAID)或bevacizumab有胃腸道出血或穿孔之病史。
4) 目前或先前有復發性消化性潰瘍或出血(已證實潰瘍或出血確實發作2次以上)。
5) 有腦血管或其他活動性出血的病史。
6) 第一劑試驗藥物前12個月內罹患心肌梗塞、嚴重/不穩定心絞痛、紐約心臟協會第III或IV類症狀性充血性心衰竭。
7) 有需要治療之嚴重心律不整的病史。針對心律不整控制得當(例如電燒或施予藥物治療)的受試者，與試驗醫療監測員討論後則可考慮將其納入。
8) 以Fridericia公式(QTcF)校正後的QT間距延長＞ 470 毫秒(msec)，男性/女性皆根據12導程心電圖重覆三次測量結果。
9) 篩選前罹患具臨床意義的肺部疾病(例如間質性肺炎、間質性肺病、肺炎、肺纖維化、以及嚴重放射性肺炎)，需要以全身性皮質類固醇持續治療6個月，或在篩選造影時疑似罹患此類疾病。
10) 篩選前4週內需引流腹水、肋膜積液或心包積液，或受試者在簽署受試者同意書時仍持續裝設腹膜/肋膜/心包引流管。
11) 有異體移植病史，需接受免疫抑制療法。
12) 出現未獲控制之感染。
13) 已知B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺乏病毒檢測為陽性。該檢測並非取得試驗計劃書資格的必要項目。若受試者曾接受C型肝炎病毒(HCV)治癒性療法且偵測不到病毒量，不予排除。
14) 臨床上患有活動性腦轉移，定義為未接受治療且具有症狀，或需要以類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。本試驗可納入患有腦部轉移(已接受治療且不再有症狀)，且不需要以類固醇治療、腦轉移保持穩定至少3個月的受試者(若已自放射療法的急性毒性反應中復原)。
15) 在試驗期間懷孕、哺乳或意圖懷孕者。
16) 任何因先前療法所致的未緩解毒性仍大於或等於NCI-CTCAE (美國國家癌症研究院不良事件常用術語標準National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0版)第2級(不包括貧血、掉髮、皮膚色素沉澱、以及鉑引起之周邊神經毒性)。
17) 經試驗主持人認定患有提高毒性風險的共病情況，或會使療效或安全性的判讀受限的情況。