計劃書編號MK-3475-04B
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT05845814
試驗執行中
2023-05-26 - 2027-07-31
Phase I/II
召募中3
ICD-10C68.9
泌尿器官之惡性腫瘤
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9189.9
泌尿器官之惡性腫瘤
一項第1／2期隨機分配的傘式試驗，針對罹患晚期泌尿上皮癌的受試者，評估Pembrolizumab加上Enfortumab Vedotin（EV）併用研究性藥劑相較於Pembrolizumab加上EV做為第一線治療的安全性和療效（KEYMAKER-U04）：04B子試驗
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
泌尿上皮癌
試驗目的
主要目的:
•目的（第1部分）：由BICR依據RECIST 1.1，評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的 ORR。
•目的（第1部分）：評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的安全性和耐受性。
•目的（第2部分）：由BICR依據RECIST 1.1評估，針對無惡化存活期（PFS）方面比較EV加上MK-4280A（A組）和／或EV加上MK 7684A（B組）相較於 EV加上pembrolizumab（C組）。
•假說（H1；第2部分）：由BICR依據RECIST 1.1評估，EV加上MK-4280A（A組）和／或EV加上MK-7684A（B組）在PFS方面優於EV加上pembrolizumab（C組）。
次要目的:
•目的（第1部分）：由BICR依據RECIST 1.1，評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的 PFS。
•目的（第2部分）：針對整體存活期（OS）方面，比較EV加上MK-4280A（A組）和／或EV加上MK-7684A（B組）相較於EV加上pembrolizumab。
•假說（H2；第2部分）：EV加上MK 4280A（A組）和／或EV加上MK 7684A（B組）在OS方面優於EV加上pembrolizumab（C組）。
•目的（第2部分）：由BICR依據RECIST 1.1，評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的 ORR。
•目的（第2部分）：評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的安全性和耐受性。
•目的（第1部分和第2部分）：由BICR依據RECIST 1.1，評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療之受試者的反應持續時間（DOR）。
•目的（第1部分和第2部分）：使用歐洲癌症研究治療組織30項核心生活品質問卷（EORTC QLQ-C30）工具和歐洲五面向／五等級生活品質評估（EQ-5D- 5L），針對接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及 pembrolizumab加上EV（C組）治療的受試者，評估患者自述結果相較於基期的變化和惡化前所經時間（TTD）。
第三／探索性目的
•目的（第1部分和第2部分）：評估MK-4280A加上EV（A組）、MK 7684A加上 EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）的藥物動力學（PK）。
•目的（第1部分和第2部分）：評估MK 4280A加上EV（A組）、MK 7684A加上 EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）的抗藥抗體（ADA）形成。
•目的（第1部分和第2部分）：鑑別可能表示MK-4280A加上EV（A組）、MK- 7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）的臨床反應／抗藥性、安全性及／或作用機轉的分子（基因體、代謝和／或蛋白質體）生物標記。
•目的（第1部分和第2部分）：由BICR依據RECIST 1.1，評估相較於EV加上 pembrolizumab（C組），接受EV加上MK-4280A（A組）和EV加上MK-7684A（B組）治療之受試者的反應深度。
•目的（第1部分和第2部分）：使用EORTC QLQ-C30工具和EQ-5D-5L，針對接受 MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上EV（C組）治療的受試者，評估患者自述結果相較於基期的變化。
•目的（第2部分）：由試驗主持人依據RECIST 1.1評估，針對PFS方面比較 EV加上MK-4280A（A組）和／或EV加上MK 7684A（B組）相較於EV加上 pembrolizumab（C組）。
•目的（第1部分和第2部分）：由試驗主持人依據RECIST 1.1的評估，評估接受MK-4280A加上EV（A組）、MK-7684A加上EV（B組）及pembrolizumab加上 EV（C組）治療之受試者的ORR。
藥品名稱
Pembrolizumab
Enfortumab Vedotin（EV）
Enfortumab Vedotin（EV）
主成份
Enfortumab vedotin
Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb)
vibostolimab
Favezelimab (MK-4280) (Humanized IgG4 mAb) + Pembrolizumab (MK-3475) (Humanized anti-PD-1 mAb)
Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb)
vibostolimab
Favezelimab (MK-4280) (Humanized IgG4 mAb) + Pembrolizumab (MK-3475) (Humanized anti-PD-1 mAb)
劑型
Injection
Injection
Injection
Injection
Injection
Injection
Injection
劑量
30mg/vial
100 mg/ 4mL
200mg/ 20 mL
800 mg of MK-4280 and 200 mg of pembrolizumab /40 mL
100 mg/ 4mL
200mg/ 20 mL
800 mg of MK-4280 and 200 mg of pembrolizumab /40 mL
評估指標
•客觀反應（OR）：CR或PR。
•不良事件（AE）。
•因AE造成的試驗治療停止。
•劑量限制毒性（DLT）。
•PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
•不良事件（AE）。
•因AE造成的試驗治療停止。
•劑量限制毒性（DLT）。
•PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
主要納入條件
受試者類型及疾病特徵
1. 受試者必須患有經組織學方法證實的局部晚期／轉移性泌尿上皮癌（la/mUC）（即膀胱癌、腎盂癌、輸尿管癌或尿道癌）。組織學將在當地進行確認。
‧ 如果尿路上皮成分?50%（且＜10%漿細胞樣成分），則具有混合組織學的受試者符合資格。
‧ 腫瘤包含任何神經內分泌成分的受試者不符合資格（變異組織學將在當地確認）。
2. 受試者必須患有經試驗主持人依據RECIST 1.1評估的可測量疾病。
‧ 先前曾接受放射療法治療的受試者必須依據RECIST 1.1具有可測量的疾病，且該疾病在放射照野外或自放射療法完成後已證明有明確惡化。
‧ 在隨機分配至少2週前已完成放射療法的受試者可能符合資格。在開始試驗治療前，受試者必須已從該治療引起的毒性中充分復原。
3. 受試者先前不得接受過針對la/mUC的全身性療法。允許在之前的疾病情況（例如肌肉侵犯性泌尿上皮癌[MIUC]）中接受下列療法：
‧ 允許曾接受新輔助或輔助化學治療的受試者。註：最後一劑化學治療與試驗治療開始之間的間隔沒有時間限制。不過，化學治療應為針對先前疾病階段（例如MIUC）。
‧ 允許針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）療法，且治療完成後＞12個月復發的受試者。
4. 受試者必須提供證明患有UC、先前未經放射線照射且足夠進行生物標記評估之庫存腫瘤組織檢體，或新取得之腫瘤病灶的粗針或切除性組織切片。強烈建議採用新取得之組織切片，但若庫存組織可評估則不需要。
註：在MIUC治療期間或治療後疾病惡化的受試者，可提供來自其肌肉侵犯性泌尿上皮癌或轉移性疾病的組織切片所取得的組織檢體。
註：受試者必須在篩選期間提交腫瘤檢體給中央病理實驗室，以進行預定的分析（例如生物標記狀態）。未提交腫瘤組織檢體的受試者將不會被隨機分配／分配。在治療隨機分配／分配之前，不需要確認腫瘤組織是否足夠。
5. 由於先前的抗癌療法而出現AE的受試者，必須已復原至?第1級或基期。發生內分泌相關AE且接受補充荷爾蒙充分治療的受試者，或患有＜第2級神經病變的受試者則符合資格。
人口統計資料
6. 男性或女性，且在受試者（或其法定代理人）提供本試驗的書面知情同意時?18歲。（台灣法定成年人須年滿20歲。）
男性受試者
7. 如果為男性，同意在試驗治療期期間及最後一劑EV後至少180天內，遵行下列事項。
‧ 避免捐贈精子
加上以下其中一項：
‧ 依照其偏好且平常即採行的生活型態，不進行異性性行為（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
‧ 依據下列詳細說明使用避孕措施，除非確認為無精子（接受過輸精管切除術或後天因醫療原因所致，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實）：
在與當前未懷孕的具有生育能力的女性（WOCBP）進行陰莖-陰道性行為時，使用男用保險套且伴侶使用一種額外的避孕方法。註：男性若其伴侶正在懷孕或哺餵母乳，必須同意在陰莖-陰道性行為方面保持禁慾，或者在每一次進行陰莖-陰道性行為時使用男用保險套。
男性使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。
女性受試者
8. 女性受試者若未懷孕或哺餵母乳，且適用至少一項下列條件則符合參與資格：
‧ 非WOCBP（WOCBP的定義請參閱試驗計畫書附錄5）
或
‧ 為WOCBP並且：
在試驗治療期期間以及最後一劑試驗治療後至少120天（MK 4280A、MK-7684A或pembrolizumab）或180天（EV）內，使用一種高度有效（年失敗率＜1%）且受使用者影響程度低的避孕方法，或依照其偏好且平常即採行的生活型態，不進行異性性行為（長期且持續禁慾），如試驗計畫書附錄5所述，並且同意在此期間不捐贈卵（卵子、卵細胞）給其他人或予以冷凍／儲存供自身生殖目的之用。試驗主持人應考量使用第一劑試驗治療的時間，評估避孕方法失敗的可能性（亦即：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）。婦女使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。
在施用第一劑試驗治療前24小時內，使用高靈敏度驗孕方法（尿液或血清，依據當地法規要求）的結果須呈陰性。若尿液驗孕無法確認為陰性（例如：結果不明確），則需要進行血清驗孕。在這種情況，若血清驗孕結果為陽性，則該受試者不得參與。試驗治療期間與試驗治療結束之後的其他驗孕要求列於試驗計畫書第5.1節。
在試驗治療期期間以及試驗治療後至少120天（針對MK 4280A、MK-7684A或pembrolizumab）或最後一劑試驗治療後180天（EV）內，避免哺餵母乳。
試驗主持人已檢視醫療史、月經史與最近的性行為情況，以降低納入處於懷孕初期而無法測得懷孕狀態之女性的風險。
知情同意
9. 提供本試驗的書面知情同意／贊同（由受試者或法定代理人[如適用]提供）。
其他類別
10. 隨機分配之前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1。
11. 具有表格中定義的適當器官功能。（所有篩選實驗室檢測必須在隨機分配前7天內收集。）健康狀況
1. 受試者必須患有經組織學方法證實的局部晚期／轉移性泌尿上皮癌（la/mUC）（即膀胱癌、腎盂癌、輸尿管癌或尿道癌）。組織學將在當地進行確認。
‧ 如果尿路上皮成分?50%（且＜10%漿細胞樣成分），則具有混合組織學的受試者符合資格。
‧ 腫瘤包含任何神經內分泌成分的受試者不符合資格（變異組織學將在當地確認）。
2. 受試者必須患有經試驗主持人依據RECIST 1.1評估的可測量疾病。
‧ 先前曾接受放射療法治療的受試者必須依據RECIST 1.1具有可測量的疾病，且該疾病在放射照野外或自放射療法完成後已證明有明確惡化。
‧ 在隨機分配至少2週前已完成放射療法的受試者可能符合資格。在開始試驗治療前，受試者必須已從該治療引起的毒性中充分復原。
3. 受試者先前不得接受過針對la/mUC的全身性療法。允許在之前的疾病情況（例如肌肉侵犯性泌尿上皮癌[MIUC]）中接受下列療法：
‧ 允許曾接受新輔助或輔助化學治療的受試者。註：最後一劑化學治療與試驗治療開始之間的間隔沒有時間限制。不過，化學治療應為針對先前疾病階段（例如MIUC）。
‧ 允許針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）療法，且治療完成後＞12個月復發的受試者。
4. 受試者必須提供證明患有UC、先前未經放射線照射且足夠進行生物標記評估之庫存腫瘤組織檢體，或新取得之腫瘤病灶的粗針或切除性組織切片。強烈建議採用新取得之組織切片，但若庫存組織可評估則不需要。
註：在MIUC治療期間或治療後疾病惡化的受試者，可提供來自其肌肉侵犯性泌尿上皮癌或轉移性疾病的組織切片所取得的組織檢體。
註：受試者必須在篩選期間提交腫瘤檢體給中央病理實驗室，以進行預定的分析（例如生物標記狀態）。未提交腫瘤組織檢體的受試者將不會被隨機分配／分配。在治療隨機分配／分配之前，不需要確認腫瘤組織是否足夠。
5. 由於先前的抗癌療法而出現AE的受試者，必須已復原至?第1級或基期。發生內分泌相關AE且接受補充荷爾蒙充分治療的受試者，或患有＜第2級神經病變的受試者則符合資格。
人口統計資料
6. 男性或女性，且在受試者（或其法定代理人）提供本試驗的書面知情同意時?18歲。（台灣法定成年人須年滿20歲。）
男性受試者
7. 如果為男性，同意在試驗治療期期間及最後一劑EV後至少180天內，遵行下列事項。
‧ 避免捐贈精子
加上以下其中一項：
‧ 依照其偏好且平常即採行的生活型態，不進行異性性行為（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
‧ 依據下列詳細說明使用避孕措施，除非確認為無精子（接受過輸精管切除術或後天因醫療原因所致，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實）：
在與當前未懷孕的具有生育能力的女性（WOCBP）進行陰莖-陰道性行為時，使用男用保險套且伴侶使用一種額外的避孕方法。註：男性若其伴侶正在懷孕或哺餵母乳，必須同意在陰莖-陰道性行為方面保持禁慾，或者在每一次進行陰莖-陰道性行為時使用男用保險套。
男性使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。
女性受試者
8. 女性受試者若未懷孕或哺餵母乳，且適用至少一項下列條件則符合參與資格：
‧ 非WOCBP（WOCBP的定義請參閱試驗計畫書附錄5）
或
‧ 為WOCBP並且：
在試驗治療期期間以及最後一劑試驗治療後至少120天（MK 4280A、MK-7684A或pembrolizumab）或180天（EV）內，使用一種高度有效（年失敗率＜1%）且受使用者影響程度低的避孕方法，或依照其偏好且平常即採行的生活型態，不進行異性性行為（長期且持續禁慾），如試驗計畫書附錄5所述，並且同意在此期間不捐贈卵（卵子、卵細胞）給其他人或予以冷凍／儲存供自身生殖目的之用。試驗主持人應考量使用第一劑試驗治療的時間，評估避孕方法失敗的可能性（亦即：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）。婦女使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。
在施用第一劑試驗治療前24小時內，使用高靈敏度驗孕方法（尿液或血清，依據當地法規要求）的結果須呈陰性。若尿液驗孕無法確認為陰性（例如：結果不明確），則需要進行血清驗孕。在這種情況，若血清驗孕結果為陽性，則該受試者不得參與。試驗治療期間與試驗治療結束之後的其他驗孕要求列於試驗計畫書第5.1節。
在試驗治療期期間以及試驗治療後至少120天（針對MK 4280A、MK-7684A或pembrolizumab）或最後一劑試驗治療後180天（EV）內，避免哺餵母乳。
試驗主持人已檢視醫療史、月經史與最近的性行為情況，以降低納入處於懷孕初期而無法測得懷孕狀態之女性的風險。
知情同意
9. 提供本試驗的書面知情同意／贊同（由受試者或法定代理人[如適用]提供）。
其他類別
10. 隨機分配之前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1。
11. 具有表格中定義的適當器官功能。（所有篩選實驗室檢測必須在隨機分配前7天內收集。）健康狀況
主要排除條件
1. 已知患有其他惡性腫瘤。受試者已接受潛在治癒性療法，且在開始該療法後至少3年沒有證據顯示該疾病復發的情況例外。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌（例如乳癌、子宮頸癌）且已接受潛在治癒性療法的受試者，不需排除。先前患有非肌肉侵犯性膀胱癌（NMIBC）而在隨機分配前接受局部療法的受試者，以及罹患已接受治癒性治療的局部前列腺癌且無法測得前列腺特異性抗原（PSA）的受試者，不需排除。患有低風險早期前列腺癌（T1-T2a，Gleason分數?6，並且PSA ＜10 ng/mL），以明確意圖接受治療或在穩定疾病情況中積極監測下未經治療的受試者，不需排除。
2. 若滿足下列所有條件，則允許患有已接受治療之中樞神經系統（CNS）轉移的受試者參加試驗：a) CNS轉移在篩選前已在臨床上穩定至少4週，且基期掃描沒有證據顯示有新增或增大的轉移；b) 受試者接受穩定劑量?10 mg/日的prednisone或等效藥物至少2週（如果需要類固醇治療）；c) 受試者沒有軟腦膜疾病。
先前／併用療法
3. 先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥劑，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體（例如CTLA-4、LAG3、TIGIT、OX-40、CD137）之藥劑的治療。例外情況包括針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助抗PD-1或PD-L1療法，且治療完成後＞12個月復發的受試者。
4. 在隨機分配前14天內曾接受造血生長因子的治療，例如顆粒性白血球群落刺激因子（G-CSF）或顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子（GM-CSF）。
5. 在隨機分配前3年內曾接受先前全身性抗癌療法，包括研究性藥劑（包括EV或其他基於MMAE的抗體藥物複合體[ADC]）。例外情況包括針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助化學治療或抗PD-1／L1療法的受試者。
6. 在第一劑試驗治療前30天內曾接種活性或活性減毒疫苗。
註：允許接種不活化疫苗。關於嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）疫苗的資訊，請參閱試驗計畫書第6.5節。
先前／同時參與的臨床試驗經驗
7. 在施用第一劑試驗治療前4週內曾接受研究性藥劑或曾使用研究性器材。
診斷性評估
8. 患有進行中第2級或更嚴重的感覺或運動神經病變。
9. 經診斷患有免疫不全，或者在第一劑試驗治療前7天內正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每日10 mg的prednisone等效藥物）或任何其他形式的免疫抑制療法。在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用吸入型或局部型類固醇。腎上腺機能不足的受試者允許使用生理性補充劑量的皮質類固醇。
10. 對單株抗體（mAb）（包括pembrolizumab）和／或其任何賦形劑產生重度過敏反應（?第3級）。
11. 已知對EV藥物製劑中所含的任何賦形劑（包括組胺酸、雙水海藻糖和聚山梨醇酯20）產生重度過敏反應（?第3級）。
12. 患有活動性角膜炎或角膜潰瘍。如果試驗主持人認定淺層點狀角膜炎得到充分治療，則允許患有此疾患的受試者。
13. 在過去2年內，患有活動性自體免疫疾病而需要接受全身性治療，但補充療法（例如甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇）除外。
14. 有未獲控制的糖尿病病史。未獲控制的糖尿病定義為糖化血色素（HbA1c）?8%或HbA1c 7%至＜ 8%，並且伴隨未另行說明的相關糖尿病症狀（多尿或多喝）。
15. 有需要使用類固醇的（非感染性）肺炎之病史，或者目前患有肺炎。
16. 患有活動性感染（病毒、細菌或真菌）而需要全身性療法。受試者在感染緩解後可進行重新篩選。
17. 已知有人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的病史。除非當地衛生主管機關硬性規定，否則不需要進行HIV檢測。
18. 有B型肝炎（定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]有反應）或C型肝炎病毒（定義為檢測到C型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA]定性）感染。
註：除非當地衛生主管機關硬性規定，否則不需要進行B型肝炎和C型肝炎的檢測。
19. 有病史或目前證據表示有任何狀況、療法或實驗室異常結果，經負責治療的試驗主持人認定，可能混淆試驗結果、干擾受試者參加全程試驗或不符合受試者參與的最佳利益。
20. 已知患有會干擾受試者配合試驗要求之能力的精神或物質濫用疾患。
其他排除條件
21. 在第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術。
註：重大手術後的傷口是否充分癒合必須接受臨床評估，無論距離試驗資格判定的時間多久。
註：若受試者進行重大手術，則受試者必須在開始試驗治療前，已自該程序和／或手術引起的任何併發症中充分復原。
22. 曾接受異體組織／實體器官移植。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌（例如乳癌、子宮頸癌）且已接受潛在治癒性療法的受試者，不需排除。先前患有非肌肉侵犯性膀胱癌（NMIBC）而在隨機分配前接受局部療法的受試者，以及罹患已接受治癒性治療的局部前列腺癌且無法測得前列腺特異性抗原（PSA）的受試者，不需排除。患有低風險早期前列腺癌（T1-T2a，Gleason分數?6，並且PSA ＜10 ng/mL），以明確意圖接受治療或在穩定疾病情況中積極監測下未經治療的受試者，不需排除。
2. 若滿足下列所有條件，則允許患有已接受治療之中樞神經系統（CNS）轉移的受試者參加試驗：a) CNS轉移在篩選前已在臨床上穩定至少4週，且基期掃描沒有證據顯示有新增或增大的轉移；b) 受試者接受穩定劑量?10 mg/日的prednisone或等效藥物至少2週（如果需要類固醇治療）；c) 受試者沒有軟腦膜疾病。
先前／併用療法
3. 先前曾接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥劑，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體（例如CTLA-4、LAG3、TIGIT、OX-40、CD137）之藥劑的治療。例外情況包括針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助抗PD-1或PD-L1療法，且治療完成後＞12個月復發的受試者。
4. 在隨機分配前14天內曾接受造血生長因子的治療，例如顆粒性白血球群落刺激因子（G-CSF）或顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子（GM-CSF）。
5. 在隨機分配前3年內曾接受先前全身性抗癌療法，包括研究性藥劑（包括EV或其他基於MMAE的抗體藥物複合體[ADC]）。例外情況包括針對先前疾病階段（例如MIUC）曾接受新輔助或輔助化學治療或抗PD-1／L1療法的受試者。
6. 在第一劑試驗治療前30天內曾接種活性或活性減毒疫苗。
註：允許接種不活化疫苗。關於嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）疫苗的資訊，請參閱試驗計畫書第6.5節。
先前／同時參與的臨床試驗經驗
7. 在施用第一劑試驗治療前4週內曾接受研究性藥劑或曾使用研究性器材。
診斷性評估
8. 患有進行中第2級或更嚴重的感覺或運動神經病變。
9. 經診斷患有免疫不全，或者在第一劑試驗治療前7天內正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每日10 mg的prednisone等效藥物）或任何其他形式的免疫抑制療法。在沒有活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用吸入型或局部型類固醇。腎上腺機能不足的受試者允許使用生理性補充劑量的皮質類固醇。
10. 對單株抗體（mAb）（包括pembrolizumab）和／或其任何賦形劑產生重度過敏反應（?第3級）。
11. 已知對EV藥物製劑中所含的任何賦形劑（包括組胺酸、雙水海藻糖和聚山梨醇酯20）產生重度過敏反應（?第3級）。
12. 患有活動性角膜炎或角膜潰瘍。如果試驗主持人認定淺層點狀角膜炎得到充分治療，則允許患有此疾患的受試者。
13. 在過去2年內，患有活動性自體免疫疾病而需要接受全身性治療，但補充療法（例如甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇）除外。
14. 有未獲控制的糖尿病病史。未獲控制的糖尿病定義為糖化血色素（HbA1c）?8%或HbA1c 7%至＜ 8%，並且伴隨未另行說明的相關糖尿病症狀（多尿或多喝）。
15. 有需要使用類固醇的（非感染性）肺炎之病史，或者目前患有肺炎。
16. 患有活動性感染（病毒、細菌或真菌）而需要全身性療法。受試者在感染緩解後可進行重新篩選。
17. 已知有人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的病史。除非當地衛生主管機關硬性規定，否則不需要進行HIV檢測。
18. 有B型肝炎（定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]有反應）或C型肝炎病毒（定義為檢測到C型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA]定性）感染。
註：除非當地衛生主管機關硬性規定，否則不需要進行B型肝炎和C型肝炎的檢測。
19. 有病史或目前證據表示有任何狀況、療法或實驗室異常結果，經負責治療的試驗主持人認定，可能混淆試驗結果、干擾受試者參加全程試驗或不符合受試者參與的最佳利益。
20. 已知患有會干擾受試者配合試驗要求之能力的精神或物質濫用疾患。
其他排除條件
21. 在第一劑試驗治療前4週內曾接受重大手術。
註：重大手術後的傷口是否充分癒合必須接受臨床評估，無論距離試驗資格判定的時間多久。
註：若受試者進行重大手術，則受試者必須在開始試驗治療前，已自該程序和／或手術引起的任何併發症中充分復原。
22. 曾接受異體組織／實體器官移植。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
20 人
-
全球人數
390 人
