計劃書編號RAIN-3202
2023-07-01 - 2026-07-01
Phase II
終止收納1
一項針對晚期/轉移性實體腫瘤使用 Milademetan 之第 2 期籃子型試驗 (MANTRA-2)
-
試驗申請者
丘以思生技顧問有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Rain Oncology Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
對標準治療難治或對標準治療不耐受的攜帶野生型 (WT) 腫瘤蛋白 53 (TP53) 基因和 MDM2 拷貝數 (CN) ≥ 8 的晚期或轉移性實體瘤患者
試驗目的
主要目標
主要目標是在小鼠雙微體 2 (MDM2) 基因擴增的晚期/轉移性實體瘤患者中確定 milademetan 治療的客觀緩解率 (ORR)。
次要目標
• 評估 milademetan 治療的以下有效參數：
o 緩解持續時間 (DOR)
o 無惡化存活期 (PFS)
o 生長調節指數 (GMI)
o 疾病控制率 (DCR)
o 整體存活期 (OS)
• 評估 milademetan 的安全性特徵
• 使用歐洲癌症研究與治療組織生活品質核心問卷 30 題 (QLQ-C30) 評估患者報告的健康相關生活品質
探索性目標
• 探索外周血和/或腫瘤組織中可能與 milademetan 治療的作用機制或緩解/耐藥性相關的分子、細胞和可溶性標記
• 評估巨噬細胞抑制細胞因數-1 (MIC-1) 誘導的藥效學效應和其他血液生物標記的變化
• 評估 milademetan 的藥物動力學 (PK) 以及有效性和安全性的量效關係
藥品名稱
Milademetan
Milademetan
Milademetan
主成份
Milademetan
Milademetan
Milademetan
劑型
oral capsule
oral capsule
oral capsule
劑量
30mg/capsule
100mg/capsule
100mg/capsule
評估指標
主要療效終點為 ORR，次要療效終點為 DOR、PFS、GMI、DCR 和 OS。健康相關生活品質評估包括 QLQ-C30。
ORR 定義為達到經證實的完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 的患者百分比。
由試驗主持人透過影像（電腦斷層掃描或核磁共振影像）進行腫瘤評估；腫瘤評估標準將根據 RECIST v1.1 進行。
腫瘤評估將在篩選期，患者持續接受試驗藥物期間每 8 週（± 7 天），以及試驗期間有臨床表現的任何其他時間點進行。腫瘤評估標準將根據 RECIST 第 1.1 版進行，必須在首次觀察到緩解後至少 4 週，再次進行後續腫瘤評估確認緩解（PR 和 CR）。
ORR 定義為達到經證實的完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 的患者百分比。
由試驗主持人透過影像（電腦斷層掃描或核磁共振影像）進行腫瘤評估；腫瘤評估標準將根據 RECIST v1.1 進行。
腫瘤評估將在篩選期，患者持續接受試驗藥物期間每 8 週（± 7 天），以及試驗期間有臨床表現的任何其他時間點進行。腫瘤評估標準將根據 RECIST 第 1.1 版進行，必須在首次觀察到緩解後至少 4 週，再次進行後續腫瘤評估確認緩解（PR 和 CR）。
主要納入條件
每名患者必須符合以下所有條件，方可納入本試驗：
1. 年齡 ≥ 18 歲
2. 在任何試驗特定的資格確認程序開始前簽署知情同意書並註明日期
3. 經組織學和/或細胞學檢查確診的局部晚期或轉移性實體腫瘤
4. 根據 RECIST v1.1，具有可測量的腫瘤病灶
5. 必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的所有標準治療，或試驗主持人認為不太可能耐受適當的標準治療，或不太可能從適當的標準治療中獲得有臨床意義的益處
註：如果試驗主持人確定患者不太可能耐受標準治療或不太可能從標準治療中獲得有臨床意義的益處，則在原始檔案中記錄此類確定的具體原因。
6. 既往化學治療、手術、放射線治療或激素治療的任何有臨床意義的相關毒性反應均已消退
註：根據美國國家癌症研究院不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版，既往治療中發生的不良事件必須緩解至 ≤ 1 級，但周圍神經病變（必須緩解至 ≤ 2 級）和掉髮除外。
7. 腫瘤組織/血液檢測顯示存在 WT TP53 和 MDM2 基因擴增，定義為：
a. 中央實驗室確定腫瘤組織中拷貝數 ≥ 8 或
b. 當地檢測確定腫瘤組織或血液中拷貝數 ≥ 8 或增加 4 倍
註：採用當地檢測納入的患者必須接受腫瘤切片，如果臨床上安全可行，則使用中心診斷檢測進行回溯性檢測。如果有切片禁忌，患者必須提供保存 ≤ 5 年的腫瘤組織。如果可獲得一次以上切片/手術保存的腫瘤組織檢體，則要求提供最近一次的腫瘤組織檢體。如果無法提供腫瘤組織，請聯繫試驗委託者的醫學監查員。在同意預先篩選情況下，確認有 TP53 突變狀態和/或 MDM2 擴增 CN 的患者不需要提交腫瘤組織。
在中央實驗室進行 TP53 和 MDM2 預先篩選：
具有以下當地實驗室對於腫瘤組織檢查結果之一的患者，可在同意預先篩選後由中央實驗室進行 TP53 狀態和 MDM2 CN 檢測，以確定納入資格：
o MDM2 擴增：CN 不詳，且無法通過解釋報告結果推導 CN 以進行記錄
o MDM2 擴增：CN 6-7.9
o MDM2 擴增：增加 3-3.9 倍（例如：MSK-IMPACT）
o 經與試驗委託者醫學監查員討論後，CN ≥ 8 和 TP53 突變不明確的 MDM2 擴增（變異等位元基因頻率低或 TP53 突變不典型）
在中心確認納入資格之前，患者不應繼續進行其他篩選程續。在同意預先篩選後進行的確證性檢測的結果等待時間不算入篩選階段的時間窗口。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態評分為 0 或 1
9. 具有足夠的骨髓功能，定義為：
a. 血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L
b. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL
c. 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 10 9/L
10. 腎功能良好，定義為使用改良的 Cockcroft-Gault 方程計算的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（或使用慢性腎病流行病學協作公式計算的等效腎小球濾過率）
11. 具有足夠的肝功能，定義為：
a. 丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶 ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)（無肝轉移患者）或 ≤ 5 × ULN（有肝轉移患者）
b. 總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN（有肝轉移患者）。血清膽紅素 ＞ 3 × ULN 的吉伯特症候群病患者可以納入
12. 願意並能夠遵守本試驗之要求
13. 如果需要抗凝集藥物，應接受穩定的治療方法（定義為接受相同劑量至少 4 週）
14. 如果是有生育能力的女性 (WOCBP)，則篩選時的血清妊娠檢查結果必須為陰性，在第 1 週期第 1 天試驗藥物首次給藥前或試驗藥物首次給藥後 72 小時內的尿液妊娠試驗結果，必須為陰性
註：女性患者必須願意在納入後至治療期期間使用與試驗主持人討論高效避孕法，直至試驗藥物最後一次給藥後至少 30 天。在初潮後至停經（在無其他醫學原因的情況下 12 個月無月經）期間的女性均被認為具有生育能力。對於未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代療法的患者，如果促卵泡激素 (FSH) 濃度較高且在停經後範圍內，則可證實其處於停經後狀態。在沒有 12 個月無月經來潮的情況下，單次 FSH 測量是不足的，除非在納入前至少 1 個月永久絕育（接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或通過檢測 FSH 濃度證實停經後狀態。
15. 如果是男性患者，手術絕育，願意使用保險套，或納入後在整個治療期內和試驗藥物最後一次給藥後至少 90 天內保持禁慾
註：在本試驗中，男性禁慾定義為在與試驗治療相關的整個風險期內避免與異性性交。定期禁慾、體外射精（性交中斷）或僅使用殺精劑是不可接受的避孕方法。每名患者必須符合以下所有條件，方可納入本試驗：
1. 年齡 ≥ 18 歲
2. 在任何試驗特定的資格確認程序開始前簽署知情同意書並註明日期
3. 經組織學和/或細胞學檢查確診的局部晚期或轉移性實體腫瘤
4. 根據 RECIST v1.1，具有可測量的腫瘤病灶
5. 必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的所有標準治療，或試驗主持人認為不太可能耐受適當的標準治療，或不太可能從適當的標準治療中獲得有臨床意義的益處
註：如果試驗主持人確定患者不太可能耐受標準治療或不太可能從標準治療中獲得有臨床意義的益處，則在原始檔案中記錄此類確定的具體原因。
6. 既往化學治療、手術、放射線治療或激素治療的任何有臨床意義的相關毒性反應均已消退
註：根據美國國家癌症研究院不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版，既往治療中發生的不良事件必須緩解至 ≤ 1 級，但周圍神經病變（必須緩解至 ≤ 2 級）和掉髮除外。
7. 腫瘤組織/血液檢測顯示存在 WT TP53 和 MDM2 基因擴增，定義為：
a. 中央實驗室確定腫瘤組織中拷貝數 ≥ 8 或
b. 當地檢測確定腫瘤組織或血液中拷貝數 ≥ 8 或增加 4 倍
註：採用當地檢測納入的患者必須接受腫瘤切片，如果臨床上安全可行，則使用中心診斷檢測進行回溯性檢測。如果有切片禁忌，患者必須提供保存 ≤ 5 年的腫瘤組織。如果可獲得一次以上切片/手術保存的腫瘤組織檢體，則要求提供最近一次的腫瘤組織檢體。如果無法提供腫瘤組織，請聯繫試驗委託者的醫學監查員。在同意預先篩選情況下，確認有 TP53 突變狀態和/或 MDM2 擴增 CN 的患者不需要提交腫瘤組織。
在中央實驗室進行 TP53 和 MDM2 預先篩選：
具有以下當地實驗室對於腫瘤組織檢查結果之一的患者，可在同意預先篩選後由中央實驗室進行 TP53 狀態和 MDM2 CN 檢測，以確定納入資格：
o MDM2 擴增：CN 不詳，且無法通過解釋報告結果推導 CN 以進行記錄
o MDM2 擴增：CN 6-7.9
o MDM2 擴增：增加 3-3.9 倍（例如：MSK-IMPACT）
o 經與試驗委託者醫學監查員討論後，CN ≥ 8 和 TP53 突變不明確的 MDM2 擴增（變異等位元基因頻率低或 TP53 突變不典型）
在中心確認納入資格之前，患者不應繼續進行其他篩選程續。在同意預先篩選後進行的確證性檢測的結果等待時間不算入篩選階段的時間窗口。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態評分為 0 或 1
9. 具有足夠的骨髓功能，定義為：
a. 血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L
b. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL
c. 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 10 9/L
10. 腎功能良好，定義為使用改良的 Cockcroft-Gault 方程計算的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（或使用慢性腎病流行病學協作公式計算的等效腎小球濾過率）
11. 具有足夠的肝功能，定義為：
a. 丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶 ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)（無肝轉移患者）或 ≤ 5 × ULN（有肝轉移患者）
b. 總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN（有肝轉移患者）。血清膽紅素 ＞ 3 × ULN 的吉伯特症候群病患者可以納入
12. 願意並能夠遵守本試驗之要求
13. 如果需要抗凝集藥物，應接受穩定的治療方法（定義為接受相同劑量至少 4 週）
14. 如果是有生育能力的女性 (WOCBP)，則篩選時的血清妊娠檢查結果必須為陰性，在第 1 週期第 1 天試驗藥物首次給藥前或試驗藥物首次給藥後 72 小時內的尿液妊娠試驗結果，必須為陰性
註：女性患者必須願意在納入後至治療期期間使用與試驗主持人討論高效避孕法，直至試驗藥物最後一次給藥後至少 30 天。在初潮後至停經（在無其他醫學原因的情況下 12 個月無月經）期間的女性均被認為具有生育能力。對於未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代療法的患者，如果促卵泡激素 (FSH) 濃度較高且在停經後範圍內，則可證實其處於停經後狀態。在沒有 12 個月無月經來潮的情況下，單次 FSH 測量是不足的，除非在納入前至少 1 個月永久絕育（接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或通過檢測 FSH 濃度證實停經後狀態。
15. 如果是男性患者，手術絕育，願意使用保險套，或納入後在整個治療期內和試驗藥物最後一次給藥後至少 90 天內保持禁慾
註：在本試驗中，男性禁慾定義為在與試驗治療相關的整個風險期內避免與異性性交。定期禁慾、體外射精（性交中斷）或僅使用殺精劑是不可接受的避孕方法。
1. 年齡 ≥ 18 歲
2. 在任何試驗特定的資格確認程序開始前簽署知情同意書並註明日期
3. 經組織學和/或細胞學檢查確診的局部晚期或轉移性實體腫瘤
4. 根據 RECIST v1.1，具有可測量的腫瘤病灶
5. 必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的所有標準治療，或試驗主持人認為不太可能耐受適當的標準治療，或不太可能從適當的標準治療中獲得有臨床意義的益處
註：如果試驗主持人確定患者不太可能耐受標準治療或不太可能從標準治療中獲得有臨床意義的益處，則在原始檔案中記錄此類確定的具體原因。
6. 既往化學治療、手術、放射線治療或激素治療的任何有臨床意義的相關毒性反應均已消退
註：根據美國國家癌症研究院不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版，既往治療中發生的不良事件必須緩解至 ≤ 1 級，但周圍神經病變（必須緩解至 ≤ 2 級）和掉髮除外。
7. 腫瘤組織/血液檢測顯示存在 WT TP53 和 MDM2 基因擴增，定義為：
a. 中央實驗室確定腫瘤組織中拷貝數 ≥ 8 或
b. 當地檢測確定腫瘤組織或血液中拷貝數 ≥ 8 或增加 4 倍
註：採用當地檢測納入的患者必須接受腫瘤切片，如果臨床上安全可行，則使用中心診斷檢測進行回溯性檢測。如果有切片禁忌，患者必須提供保存 ≤ 5 年的腫瘤組織。如果可獲得一次以上切片/手術保存的腫瘤組織檢體，則要求提供最近一次的腫瘤組織檢體。如果無法提供腫瘤組織，請聯繫試驗委託者的醫學監查員。在同意預先篩選情況下，確認有 TP53 突變狀態和/或 MDM2 擴增 CN 的患者不需要提交腫瘤組織。
在中央實驗室進行 TP53 和 MDM2 預先篩選：
具有以下當地實驗室對於腫瘤組織檢查結果之一的患者，可在同意預先篩選後由中央實驗室進行 TP53 狀態和 MDM2 CN 檢測，以確定納入資格：
o MDM2 擴增：CN 不詳，且無法通過解釋報告結果推導 CN 以進行記錄
o MDM2 擴增：CN 6-7.9
o MDM2 擴增：增加 3-3.9 倍（例如：MSK-IMPACT）
o 經與試驗委託者醫學監查員討論後，CN ≥ 8 和 TP53 突變不明確的 MDM2 擴增（變異等位元基因頻率低或 TP53 突變不典型）
在中心確認納入資格之前，患者不應繼續進行其他篩選程續。在同意預先篩選後進行的確證性檢測的結果等待時間不算入篩選階段的時間窗口。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態評分為 0 或 1
9. 具有足夠的骨髓功能，定義為：
a. 血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L
b. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL
c. 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 10 9/L
10. 腎功能良好，定義為使用改良的 Cockcroft-Gault 方程計算的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（或使用慢性腎病流行病學協作公式計算的等效腎小球濾過率）
11. 具有足夠的肝功能，定義為：
a. 丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶 ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)（無肝轉移患者）或 ≤ 5 × ULN（有肝轉移患者）
b. 總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN（有肝轉移患者）。血清膽紅素 ＞ 3 × ULN 的吉伯特症候群病患者可以納入
12. 願意並能夠遵守本試驗之要求
13. 如果需要抗凝集藥物，應接受穩定的治療方法（定義為接受相同劑量至少 4 週）
14. 如果是有生育能力的女性 (WOCBP)，則篩選時的血清妊娠檢查結果必須為陰性，在第 1 週期第 1 天試驗藥物首次給藥前或試驗藥物首次給藥後 72 小時內的尿液妊娠試驗結果，必須為陰性
註：女性患者必須願意在納入後至治療期期間使用與試驗主持人討論高效避孕法，直至試驗藥物最後一次給藥後至少 30 天。在初潮後至停經（在無其他醫學原因的情況下 12 個月無月經）期間的女性均被認為具有生育能力。對於未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代療法的患者，如果促卵泡激素 (FSH) 濃度較高且在停經後範圍內，則可證實其處於停經後狀態。在沒有 12 個月無月經來潮的情況下，單次 FSH 測量是不足的，除非在納入前至少 1 個月永久絕育（接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或通過檢測 FSH 濃度證實停經後狀態。
15. 如果是男性患者，手術絕育，願意使用保險套，或納入後在整個治療期內和試驗藥物最後一次給藥後至少 90 天內保持禁慾
註：在本試驗中，男性禁慾定義為在與試驗治療相關的整個風險期內避免與異性性交。定期禁慾、體外射精（性交中斷）或僅使用殺精劑是不可接受的避孕方法。每名患者必須符合以下所有條件，方可納入本試驗：
1. 年齡 ≥ 18 歲
2. 在任何試驗特定的資格確認程序開始前簽署知情同意書並註明日期
3. 經組織學和/或細胞學檢查確診的局部晚期或轉移性實體腫瘤
4. 根據 RECIST v1.1，具有可測量的腫瘤病灶
5. 必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的所有標準治療，或試驗主持人認為不太可能耐受適當的標準治療，或不太可能從適當的標準治療中獲得有臨床意義的益處
註：如果試驗主持人確定患者不太可能耐受標準治療或不太可能從標準治療中獲得有臨床意義的益處，則在原始檔案中記錄此類確定的具體原因。
6. 既往化學治療、手術、放射線治療或激素治療的任何有臨床意義的相關毒性反應均已消退
註：根據美國國家癌症研究院不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版，既往治療中發生的不良事件必須緩解至 ≤ 1 級，但周圍神經病變（必須緩解至 ≤ 2 級）和掉髮除外。
7. 腫瘤組織/血液檢測顯示存在 WT TP53 和 MDM2 基因擴增，定義為：
a. 中央實驗室確定腫瘤組織中拷貝數 ≥ 8 或
b. 當地檢測確定腫瘤組織或血液中拷貝數 ≥ 8 或增加 4 倍
註：採用當地檢測納入的患者必須接受腫瘤切片，如果臨床上安全可行，則使用中心診斷檢測進行回溯性檢測。如果有切片禁忌，患者必須提供保存 ≤ 5 年的腫瘤組織。如果可獲得一次以上切片/手術保存的腫瘤組織檢體，則要求提供最近一次的腫瘤組織檢體。如果無法提供腫瘤組織，請聯繫試驗委託者的醫學監查員。在同意預先篩選情況下，確認有 TP53 突變狀態和/或 MDM2 擴增 CN 的患者不需要提交腫瘤組織。
在中央實驗室進行 TP53 和 MDM2 預先篩選：
具有以下當地實驗室對於腫瘤組織檢查結果之一的患者，可在同意預先篩選後由中央實驗室進行 TP53 狀態和 MDM2 CN 檢測，以確定納入資格：
o MDM2 擴增：CN 不詳，且無法通過解釋報告結果推導 CN 以進行記錄
o MDM2 擴增：CN 6-7.9
o MDM2 擴增：增加 3-3.9 倍（例如：MSK-IMPACT）
o 經與試驗委託者醫學監查員討論後，CN ≥ 8 和 TP53 突變不明確的 MDM2 擴增（變異等位元基因頻率低或 TP53 突變不典型）
在中心確認納入資格之前，患者不應繼續進行其他篩選程續。在同意預先篩選後進行的確證性檢測的結果等待時間不算入篩選階段的時間窗口。
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態評分為 0 或 1
9. 具有足夠的骨髓功能，定義為：
a. 血小板計數 ≥ 100 × 10 9/L
b. 血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL
c. 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 10 9/L
10. 腎功能良好，定義為使用改良的 Cockcroft-Gault 方程計算的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min（或使用慢性腎病流行病學協作公式計算的等效腎小球濾過率）
11. 具有足夠的肝功能，定義為：
a. 丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶 ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)（無肝轉移患者）或 ≤ 5 × ULN（有肝轉移患者）
b. 總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN 或 ≤ 3 × ULN（有肝轉移患者）。血清膽紅素 ＞ 3 × ULN 的吉伯特症候群病患者可以納入
12. 願意並能夠遵守本試驗之要求
13. 如果需要抗凝集藥物，應接受穩定的治療方法（定義為接受相同劑量至少 4 週）
14. 如果是有生育能力的女性 (WOCBP)，則篩選時的血清妊娠檢查結果必須為陰性，在第 1 週期第 1 天試驗藥物首次給藥前或試驗藥物首次給藥後 72 小時內的尿液妊娠試驗結果，必須為陰性
註：女性患者必須願意在納入後至治療期期間使用與試驗主持人討論高效避孕法，直至試驗藥物最後一次給藥後至少 30 天。在初潮後至停經（在無其他醫學原因的情況下 12 個月無月經）期間的女性均被認為具有生育能力。對於未使用荷爾蒙避孕或荷爾蒙替代療法的患者，如果促卵泡激素 (FSH) 濃度較高且在停經後範圍內，則可證實其處於停經後狀態。在沒有 12 個月無月經來潮的情況下，單次 FSH 測量是不足的，除非在納入前至少 1 個月永久絕育（接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術）或通過檢測 FSH 濃度證實停經後狀態。
15. 如果是男性患者，手術絕育，願意使用保險套，或納入後在整個治療期內和試驗藥物最後一次給藥後至少 90 天內保持禁慾
註：在本試驗中，男性禁慾定義為在與試驗治療相關的整個風險期內避免與異性性交。定期禁慾、體外射精（性交中斷）或僅使用殺精劑是不可接受的避孕方法。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
6 人
-
全球人數
ˊ76 人
