計劃書編號CBHQ880A2102
2009-09-08 - 2011-06-22
Phase II
終止收納4
一項第Ib期、多中心之劑量決定研究，以及適應性、隨機分配、安慰劑對照、雙盲第II期研究，在罹患復發型或頑固型骨髓瘤且之前曾出現骨骼相關事件之病患中合併使用多種不同重複IV劑量的BHQ880與Zoledronic acid
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試驗申請者
台灣諾華股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
台灣諾華股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
復發型或頑固型骨髓瘤且之前曾出現骨骼相關事件
試驗目的
此為BHQ880使用於人類的第二個研究，且是第一次使用重複劑量。本研究的目標為，對復發型或頑固型多發性骨髓瘤且至少曾出現一次骨骼相關事件(SRE)之病患，靜脈輸注各種重複劑量之BHQ880 (併用Zoledronic acid及標準抗骨髓瘤治療)後，蒐集療效、安全性、耐受性、藥物動力學、藥效學等資料。
將會即時監測SRE及生物標記，以偵測治療前與治療後的任何骨代謝變化，進而辨識出BHQ880在此族群中可進一步研發的劑量。此外，將在治療前與治療後使用DEXA掃瞄(在某些試驗中心並將額外使用QCT掃瞄及有限元素分析[FEA])，評估使用BHQ880作為骨頭合成劑使用時的生物活性。
在為期13週的猴子毒性試驗中曾觀察到骨礦物質密度上升，且相較於治療前以及老化小鼠的對照組，亦觀察到小樑骨密度上升。於停經婦女中使用劑量規劃高達40 mg/kg之正在進行的單一劑量研究中，在0.03、0.1、0.3、1.0 mg/kg的劑量中尚未證實骨骼生物標記有出現變化，且在0.03、0.1 mg/kg時，以DEXA測量並未觀察到大腿骨、脊柱及全身骨礦物質密度的顯著變化。已發現10 mg/kg劑量作為健康停經婦女之單一劑量使用時的安全性，且在使用BHQ880單一劑量的研究中並未觀察到SAE，且安慰劑治療似乎與BHQ880具有同等的安全性。
臨床前資料顯示，可安全併用Zoledronic acid及BHQ880，而不會造成療效損失。
藥品名稱
BHQ880凍乾粉末
主成份
BHQ880
劑型
凍乾粉末
劑量
100mg
評估指標
安全性評估指標：
● 發生與治療有關的劑量上限毒性(DLT) (如果於最高劑量40 mg/kg中觀察到) (提升期－第I期)
● 發生藥物不良反應
● 鈣離子與磷酸鹽的代謝變化(PTH、Ca++、PO4--、維生素D3、抑鈣素)
● 致免疫性
療效指標：
● 隨機分配後第一次發生SRE的時間
● 相較於基期的骨吸收、骨代謝及骨形成等骨骼指標變化百分比
● 抗骨髓瘤作用：血液及尿液單株蛋白質變化、尿液輕鏈排泄變化、骨髓血漿細胞變化(比較治療前與治療後)
● X光檢查和/或MRI檢查的溶骨病灶大小及數量變化(比較治療前與治療後)
● 經由雙能量X光吸收儀及QCT評估的骨礦物質密度變化(探索性)
● 經由QCT及有限元素分析評估正常骨骼的骨強度及溶骨病灶變化(探索性)
● 循環性TNF、IL-6、M-CSF及sCSF-1R的濃度變化(探索性)
● 發生與治療有關的劑量上限毒性(DLT) (如果於最高劑量40 mg/kg中觀察到) (提升期－第I期)
● 發生藥物不良反應
● 鈣離子與磷酸鹽的代謝變化(PTH、Ca++、PO4--、維生素D3、抑鈣素)
● 致免疫性
療效指標：
● 隨機分配後第一次發生SRE的時間
● 相較於基期的骨吸收、骨代謝及骨形成等骨骼指標變化百分比
● 抗骨髓瘤作用：血液及尿液單株蛋白質變化、尿液輕鏈排泄變化、骨髓血漿細胞變化(比較治療前與治療後)
● X光檢查和/或MRI檢查的溶骨病灶大小及數量變化(比較治療前與治療後)
● 經由雙能量X光吸收儀及QCT評估的骨礦物質密度變化(探索性)
● 經由QCT及有限元素分析評估正常骨骼的骨強度及溶骨病灶變化(探索性)
● 循環性TNF、IL-6、M-CSF及sCSF-1R的濃度變化(探索性)
主要納入條件
納入條件(符合下列條件者，適合參加本研究)
1 以不含bortezomib之療程進行治療的復發型或頑固型多發性骨髓瘤病患(可接受過去曾使用bortezomib治療)
2 症狀性多發性骨髓瘤診斷的定義標準如下(國際骨髓瘤研究小組)：
• 血清或尿液出現M蛋白
同源性骨髓血漿細胞或漿細胞瘤
出現相關器官或組織損傷(ROTI)
3 至少曾出現一次SRE的定義如下述任一種情形：
病理性骨折
脊髓壓迫
骨頭需要放射線或手術治療，因為：
- 疼痛
- 預防迫切性的骨折
- 固定骨折部位
4 穩定的腎功能，定義為兩次血清肌酸酐判定均< 2.5 mg/dl，或計算出的(Cockcroft-Gault公式)肌酸酐廓清率(CrCl) > 30 mL/min。
Cockcroft-Gault公式(Cockcroft和Gault, 1976年)：
CrCl = [140-年齡(歲)] x體重(kg) (若為女性病患再x 0.85) / [72 x血清肌酸酐(mg/dL)]
5 目前使用或計劃使用Zoledronic acid治療
6 並無粘滯性過高、類澱粉沉積症或重複感染的症狀
7 在納入前14天內之校正後的血清鈣濃度< 12 mg/dl或鈣離子濃度< 6.5 mg/dL
8 預期壽命至少12個月。
9 年滿18歲以上可自行行走的病患
10 ECOG行為能力狀況≤ 2
11 絕對嗜中性白血球計數≥ 1500/mm3
12 血小板計數≥ 75,000/mm3
13 血紅素(Hgb) ≥ 9 g/dl (可允許過去曾接受RBC輸血、重組epoetin alfa或darbepoetin alfa)
14 可允許使用補充劑矯正電解質濃度≥ LLN (即：鉀、鎂、磷)的情況
15 AST及ALT 小於等於 2.5倍正常值上限
16 血清膽紅素小於等於 1.5倍正常值上限
18 病患必須提供參與本研究的書面受試者同意書
排除條件
1 已知會影響鈣質代謝的疾病，包括副甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能亢進和/或骨佩吉特氏病。
2 目前正有牙齒問題，包括
牙齒或頜骨(上頜骨或下顎骨)的持續感染
牙齒或植體外傷
目前或過去發生顎骨壞死
口部骨頭外露
牙科醫療處置後癒合緩慢
最近(6週內)或在研究期間預計進行牙齒或頜骨手術(拔除、植入)
3 過去曾以放射線治療口腔的疾病
4 對雙磷酸鹽類治療過敏/耐受性不佳的病患
5 急性或慢性肝臟疾病者
6 病患患有≥ CTCAE等級2的周邊神經病變
7 合併嚴重和/或無法控制的疾病會造成無法接受之安全性風險或不利遵守試驗計畫書(例如：無法控制的糖尿病、活性或無法控制的感染、無法控制的腹瀉)
8 開始使用試驗藥物前3個月內曾發生心絞痛者。
9 開始使用試驗藥物前6個月內曾發生急性心肌梗塞者
10 左心室射出率< 45%
11 其他臨床上嚴重之心臟疾病(如：症狀性充血性心臟衰竭、控制不良之心律不整、控制不良之高血壓、不穩定性高血壓病史，或使用抗高血壓療法順從性不佳)
12 過去曾有具臨床意義之心電圖異常的病史，或QT間隔延長症候群的家族病史
13 病患尚未從過去接受抗骨髓瘤治療所引起之等級3至4的顯著的不良反應中復原
14 在使用研究藥物前2週內剛進行完重大手術，或是尚未從手術副作用中恢復的患者。
15 病人在研究藥物治療前曾使用任何小於或等於五個半衰期之試驗藥物，或是尚未從這類治療的副作用中恢復。或病人在研究藥物治療前≤ 60天曾使用試驗性單株抗體或放射免疫治療藥物，或是尚未從這類治療的副作用中恢復。
16 已知有人類免疫不全病毒(HIV)感染的診斷(不強制進行HIV檢測)
17 懷孕或哺乳中的具生育能力婦女(WCBP)。WCBP的定義為未曾接受子宮切除術或尚未自然停經超過連續24個月者(即過去24個月中曾有月經者)之性功能成熟女性，且於開始服用試驗藥物前≤ 48小時，其血清懷孕測試需為陰性。此外，所有有性生活的WCBP及男性病患在研究期間以及最後一次使用試驗藥物的六個月內，均必須同意使用適當的避孕方法(口服、注射或植入式荷爾蒙避孕器；輸卵管結紮；子宮內裝置；屏障避孕與殺精劑；或伴侶進行輸精管結紮)。
18 曾罹患其他原發性惡性腫瘤且具臨床顯著性者，或目前需要主動醫療介入者。
19 不願或不能遵循計畫書的患者
1 以不含bortezomib之療程進行治療的復發型或頑固型多發性骨髓瘤病患(可接受過去曾使用bortezomib治療)
2 症狀性多發性骨髓瘤診斷的定義標準如下(國際骨髓瘤研究小組)：
• 血清或尿液出現M蛋白
同源性骨髓血漿細胞或漿細胞瘤
出現相關器官或組織損傷(ROTI)
3 至少曾出現一次SRE的定義如下述任一種情形：
病理性骨折
脊髓壓迫
骨頭需要放射線或手術治療，因為：
- 疼痛
- 預防迫切性的骨折
- 固定骨折部位
4 穩定的腎功能，定義為兩次血清肌酸酐判定均< 2.5 mg/dl，或計算出的(Cockcroft-Gault公式)肌酸酐廓清率(CrCl) > 30 mL/min。
Cockcroft-Gault公式(Cockcroft和Gault, 1976年)：
CrCl = [140-年齡(歲)] x體重(kg) (若為女性病患再x 0.85) / [72 x血清肌酸酐(mg/dL)]
5 目前使用或計劃使用Zoledronic acid治療
6 並無粘滯性過高、類澱粉沉積症或重複感染的症狀
7 在納入前14天內之校正後的血清鈣濃度< 12 mg/dl或鈣離子濃度< 6.5 mg/dL
8 預期壽命至少12個月。
9 年滿18歲以上可自行行走的病患
10 ECOG行為能力狀況≤ 2
11 絕對嗜中性白血球計數≥ 1500/mm3
12 血小板計數≥ 75,000/mm3
13 血紅素(Hgb) ≥ 9 g/dl (可允許過去曾接受RBC輸血、重組epoetin alfa或darbepoetin alfa)
14 可允許使用補充劑矯正電解質濃度≥ LLN (即：鉀、鎂、磷)的情況
15 AST及ALT 小於等於 2.5倍正常值上限
16 血清膽紅素小於等於 1.5倍正常值上限
18 病患必須提供參與本研究的書面受試者同意書
排除條件
1 已知會影響鈣質代謝的疾病，包括副甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能亢進和/或骨佩吉特氏病。
2 目前正有牙齒問題，包括
牙齒或頜骨(上頜骨或下顎骨)的持續感染
牙齒或植體外傷
目前或過去發生顎骨壞死
口部骨頭外露
牙科醫療處置後癒合緩慢
最近(6週內)或在研究期間預計進行牙齒或頜骨手術(拔除、植入)
3 過去曾以放射線治療口腔的疾病
4 對雙磷酸鹽類治療過敏/耐受性不佳的病患
5 急性或慢性肝臟疾病者
6 病患患有≥ CTCAE等級2的周邊神經病變
7 合併嚴重和/或無法控制的疾病會造成無法接受之安全性風險或不利遵守試驗計畫書(例如：無法控制的糖尿病、活性或無法控制的感染、無法控制的腹瀉)
8 開始使用試驗藥物前3個月內曾發生心絞痛者。
9 開始使用試驗藥物前6個月內曾發生急性心肌梗塞者
10 左心室射出率< 45%
11 其他臨床上嚴重之心臟疾病(如：症狀性充血性心臟衰竭、控制不良之心律不整、控制不良之高血壓、不穩定性高血壓病史，或使用抗高血壓療法順從性不佳)
12 過去曾有具臨床意義之心電圖異常的病史，或QT間隔延長症候群的家族病史
13 病患尚未從過去接受抗骨髓瘤治療所引起之等級3至4的顯著的不良反應中復原
14 在使用研究藥物前2週內剛進行完重大手術，或是尚未從手術副作用中恢復的患者。
15 病人在研究藥物治療前曾使用任何小於或等於五個半衰期之試驗藥物，或是尚未從這類治療的副作用中恢復。或病人在研究藥物治療前≤ 60天曾使用試驗性單株抗體或放射免疫治療藥物，或是尚未從這類治療的副作用中恢復。
16 已知有人類免疫不全病毒(HIV)感染的診斷(不強制進行HIV檢測)
17 懷孕或哺乳中的具生育能力婦女(WCBP)。WCBP的定義為未曾接受子宮切除術或尚未自然停經超過連續24個月者(即過去24個月中曾有月經者)之性功能成熟女性，且於開始服用試驗藥物前≤ 48小時，其血清懷孕測試需為陰性。此外，所有有性生活的WCBP及男性病患在研究期間以及最後一次使用試驗藥物的六個月內，均必須同意使用適當的避孕方法(口服、注射或植入式荷爾蒙避孕器；輸卵管結紮；子宮內裝置；屏障避孕與殺精劑；或伴侶進行輸精管結紮)。
18 曾罹患其他原發性惡性腫瘤且具臨床顯著性者，或目前需要主動醫療介入者。
19 不願或不能遵循計畫書的患者
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
20 人
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全球人數
252 人
