計劃書編號CSL300_3001
2022-10-01 - 2024-03-11
Phase III
召募中5
一項樞紐性第 3 期試驗，針對腎臟移植接受者評估 Clazakizumab 用於治療慢性活動性抗體媒介排斥之安全性和療效
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試驗申請者
諾佛葛生技顧問股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
NA
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
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適應症
治療 CABMR 的腎臟移植接受者
試驗目的
主要目標
1. 評估 clazakizumab 預防 CABMR 導致的所有原因綜合同種異體移植物消失 (包含死亡) 的療效。
2. 評估 clazakizumab 減緩/預防腎功能漸進性流失的療效 (使用腎臟病飲食調整公式第 4 版 [MDRD4] 等式測量之 eGFR [第 2 次期中分析 (IA #2)]).
3. 評估 clazakizumab 的安全性。
次要目標：
1. 評估 clazakizumab 對同種異體移植物功能損失 [定義為 eGFR 從基準點下降 40%，持續至少 60 天] 的作用。
2. 評估 clazakizumab 對於死亡設限同種異體移植物消失失的作用。
3. 評估 clazakizumab 對於白蛋白尿的作用。
4. 評估 clazakizumab 對於 DSA 效價和平均螢光強度 (MFI) 分數的作用。
5. 評估 clazakizumab 對於急性排斥發作 (TCMR 和 ABMR) 的作用。
6. 評估依據 Banff 2015 病灶分級分數，clazakizumab 對於腎臟活體組織切片之組織學的作用。
7. 評估 clazakizumab 對於整體受試者存活率的作用。
8. 評估發生 CABMR 的腎臟移植接受者，皮下 (SC) 注射後的 clazakizumab PK (僅限於藥物動力學 (PK)/藥效學 (PD) 子試驗的受試者)。
9. 評估對於發生 CABMR 的腎臟移植接受者，clazakizumab 之免疫原性。
探索性目標：
1. 評估發生 CABMR 的腎臟移植接受者，皮下 (SC) 注射後的 clazakizumab PD (血清 IL-6 [總量和游離] 及/或高敏感性 C 反應蛋白 [hsCRP]) (僅限於 PK/PD 子試驗受試者)。
2. 探索 clazakizumab PK 參數與 PD 參數 (血清IL-6 [總量和游離] 及/或 hsCRP [僅限於 PK/PD 子試驗受試者]) 之間的關係。
3. 評估 clazakizumab 對於抗體媒介排斥治療有關的健康相關生活品質 (HRQoL) 的作用直到第 52 週以及到試驗結束 (EOS)。
藥品名稱
Clazakizumab (CSL300)
主成份
Clazakizumab
劑型
vial
劑量
12.5 mg/mL
評估指標
至所有原因綜合同種異體移植物消失的時間 (定義為恢復透析、切除同種異體移植腎臟、再次移植、eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m2 或因為任何原因死亡 [包括死亡時同種異體移植物功能正常])。eGFR ＜ 15 mL/min/1.73 m2，必須透過 14 至 30 天後進行的重複測量確認。由於 AKI 暫時恢復透析，以及由於 AKI eGFR 暫時降低至 ＜ 15 mL/min/1.73 m2，均排除在外。
主要納入條件
除另有說明外，所有納入條件時間間隔是指篩選回診的評估。為了符合參與試驗資格，受試者必須符合所有下列納入條件：
1. 年齡 18 至 70 歲 (在台灣，依據台灣法律受試者年齡 20 至 70 歲)。
2. 活體捐贈/逝者捐贈腎臟移植接受者自移植時間起 ? 6 個月。
3. 按照腎臟組織切片確認診斷 CABMR，以及使用基於單抗原珠 (single-antigen bead) 的測定存在捐贈者特定人類白血球抗原的抗體 (HLA DSA)。
備註：如果在開始篩選期前 6 個月 (+ 3 週) 已經進行，組織切片和捐贈者特定抗體 (DSA) 分析在篩選時不需要重複進行。為了考量試驗資格的判斷，組織切片和 DSA 分析必須進行且應在任何先前抗體媒介排斥反應 (ABMR) (包括 CABMR) 或 T 細胞媒介排斥反應 (TCMR) 治療結束之後至少 2 個月 ± 2 週時執行，以便顯示持續 CABMR 和存在 HLA DSA。此外，篩選開始前 3 個月內不允許 ABMR 或 TCMR 治療 (參見排除條件 3)。
必須符合下列納入的組織病理學及血清學診斷條件：
a. 依據移植腎絲球病變 (TG) (慢性腎絲球病變 [chronic glomerulopathy, cg] ＞ 0) 證實，有慢性組織損傷的形態學證據。組織切片在光學顯微鏡下若沒有慢性組織損傷證據，但在電子顯微鏡有腎絲球基底膜雙輪廓 (cg1a) 則符合資格。
b. 有目前/近期抗體與血管內皮交互作用的證據，包括下列 1 項或更多項：
i. 在環腎小管微血管或腎髓質直血管的線性 C4d 染色 (在冰凍切片依據免疫螢光染色法 C4d2 或 C4d3，或在福馬林切片依據免疫組織化學法 C4d ＞ 0)。
ii. 在沒有復發或重新發生腎絲球腎炎情況下至少中度微細血管發炎 ([g + ptc] ? 2)，但在有急性 TCMR、邊緣浸潤或感染情況下，僅 ptc ? 2 不夠且必須 g ? 1。
備註：當地病理科醫師的診斷必須由中央病理科醫師審查，以確認進入試驗的資格。如果有同時發生 CABMR 變化 (依上列詳述) 且判定為腎功能障礙的主要原因，則有其他組織病理學變化的組織切片 (例如，BK病毒 (BKV) 腎臟病變或復發性腎絲球腎炎) 可能符合資格。
c. 血清學證據顯示循環 HLA DSA。
備註：在篩選期中，當地實驗室 DSA 結果必須由中央 HLA 審查員進行審查和確認。
4. 進行任何試驗相關程序前，向受試者 (或合法代表人) 取得書面同意書。除另有說明外，所有排除條件時間間隔是指篩選回診的評估。
1. 依試驗主持人判斷，參與者無法或不願意配合試驗程序。
2. 多重器官移植接受者 (不包括同時腎臟-胰臟或先前多重腎臟移植) 或細胞移植 (胰島、骨髓、幹細胞) 接受者。
3. 篩選開始前 3 個月內接受 ABMR (包括 CABMR) 或 TCMR 治療。
4. 篩選開始前 3 個月內已接受 T 細胞消除劑 (例如，alemtuzumab、抗胸腺細胞球蛋白)。
5. 篩選開始前 4 週內接受雷帕黴素機制標靶 (mechanistic target of rapamycin, mTOR) 抑制劑。
6. 組織切片顯示腎功能障礙的主要原因是由 CABMR 以外的病變造成。
7. 腎功能障礙是因為移植之異體移植物中的病症造成 (例如，腎動脈狹窄、腎水腫)。
8. eGFR ＜ 25 mL/min/1.73 m2 或 ＞ 65 mL/min/1.73 m2 (MDRD4)。
9. 腎病症候群範圍蛋白尿 (Nephrotic range proteinuria) 定義為單次尿液白蛋白肌酸酐比 (urine albumin creatinine ratio, UACR) ? 2200 mg/g (? 220 mg/mmol)。如果單次尿液 UACR 超過定義的限制，可以在另一天重複進行一次檢測確認資格。
10. 試驗期間及最後一劑試驗藥物 (IP) 之後 5 個月內懷孕、母乳哺育，或不願意施行適當的避孕法 (例如，高度有效或可接受的避孕方法)。
11. 有過敏病史或已知對 clazakizumab 或本藥品成分過敏
12. 肝功能檢測 (LFT) 異常 (丙胺酸轉胺? [alanine aminotransferase, ALT] / 天門冬胺酸轉胺? [aspartate aminotransferase, AST] / 膽紅素 ＞ 1.5 x 正常值上限 [upper limit of normal, ULN]) 或其他顯著肝臟疾病。
13. 有活動性結核病 (tuberculosis, TB) 病史。
14. 有潛伏性 TB 病史 (例如，陽性 QuantiFERON-TB 檢測) 但沒有活動性 TB 病史，除非受試者已經完成完整預防性治療療程。
15. 有人類免疫不全病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史或 HIV 陽性。
16. B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 血清陽性。
17. C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV) RNA 陽性。
18. 已知 EB 病毒 (EBV) 錯誤配對 (移植時)：捐贈者血清陽性、接收者血清陰性。
19. 有消化道 (GI) 穿孔病史；憩室疾病，定義為具臨床意義的憩室病 (疾病若已經完全切除者例外) 或憩室炎 (疾病若已經完全切除者例外)；或發炎性腸道疾病 (完全切除的潰瘍性結腸炎例外)。
20. 嗜中性白血球減少 (＜ 1000/mm3) 或血小板減少 (＜ 50,000/mm3)。
21. 需要全身性抗微生物劑且篩選前尚未解決的活動性感染。
22. 過去或目前有侵襲性黴菌感染或其他伺機性感染，包括 (但不限於) 下列：非結核性分枝桿菌感染、麴菌病、肺囊蟲病、及弓漿蟲寄生症。
23. 活動性病毒感染，例如 BKV、巨細胞病毒 (CMV) 或 EBV，依據聚合?連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 檢測。活動性感染定義為檢測結果 ? 最低定量極限 (lower limit of quantification, LLOQ)。
24. 目前或近期 (3 個月內) 參與介入性試驗。
25. 篩選開始 6 週內施用活性疫苗，包括但不限於：
a. 腺病毒
b. 麻疹、腮腺炎和德國麻疹
c. 口服小兒麻痺疫苗
d. 口服傷寒疫苗
e. 輪狀病毒
f. 水痘帶狀皰疹
g. 黃熱病
26. 有酒精或非法物質 (包括大麻) 濫用病史。
27. 目前或先前 (3 年內) 惡性腫瘤，但不包括基底細胞癌、完全切除的皮膚鱗狀細胞癌，或非復發 (5 年內) 子宮頸原位癌。
28. 有病症或異常 (即具臨床意義的內分泌、自體免疫、代謝、神經學、精神疾病/心理學、腎臟、肝臟、消化道 [GI]、肝臟、及血液學或任何其他系統異常，使用標準治療無法控制)，依試驗主持人判斷可能影響患者的安全性或預期壽命，或影響資料品質。
29. 曾對 trimethoprim 及/或 sulfamethoxazole 耐受不良。如果受試者已經在服用另一種合適且試驗主持人核准的替代肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) 預防療法，或如果受試者願意在第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 前至少一週持續服用試驗主持人核准的替代預防療法，本條件則不適用。
30. 先前曾暴露 clazakizumab、TCZ 或其他 IL-6 / IL-6R 阻斷劑。
31. ABO 不相容的移植接受者。
32. 重度低伽瑪球蛋白血症 (hypogammaglobulinemia) (定義為免疫球蛋白 G [immunoglobulin G, IgG]) ＜ 400 mg/dL)。
33. 先前 (篩選開始前 2 年內) 曾暴露蛋白?體 (proteasome) 抑制劑 (例如，bortezomib)。
34. 活動性新冠狀病毒疾病 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 感染：
a. 未知先前是否曾感染 COVID-19 的受試者，必須在篩選期中儘可能於接近第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 時PCR 檢測陰性。如果受試者身體不適且有顯示 COVID-19 疾病的症狀，但 PCR 檢測為陰性，為了判斷受試者資格必須排除症狀的其他原因。
b. 已知先前曾感染 COVID-19 的受試者必須符合下列條件：
i. 篩選開始前至少 1 個月必須沒有歸因於 COVID-19 的症狀，且間隔至少 24 小時的連續 2 次 PCR 檢測為陰性 (在篩選前或篩選期間) 以確認復原。如果受試者在篩選開始前 ＞ 3 個月曾檢測陰性，受試者必須在篩選期中儘可能於接近第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 時PCR 檢測陰性。
ii. 必須至少在篩選開始的 2 週之前重新建立背景免疫製劑。
1. 年齡 18 至 70 歲 (在台灣，依據台灣法律受試者年齡 20 至 70 歲)。
2. 活體捐贈/逝者捐贈腎臟移植接受者自移植時間起 ? 6 個月。
3. 按照腎臟組織切片確認診斷 CABMR，以及使用基於單抗原珠 (single-antigen bead) 的測定存在捐贈者特定人類白血球抗原的抗體 (HLA DSA)。
備註：如果在開始篩選期前 6 個月 (+ 3 週) 已經進行，組織切片和捐贈者特定抗體 (DSA) 分析在篩選時不需要重複進行。為了考量試驗資格的判斷，組織切片和 DSA 分析必須進行且應在任何先前抗體媒介排斥反應 (ABMR) (包括 CABMR) 或 T 細胞媒介排斥反應 (TCMR) 治療結束之後至少 2 個月 ± 2 週時執行，以便顯示持續 CABMR 和存在 HLA DSA。此外，篩選開始前 3 個月內不允許 ABMR 或 TCMR 治療 (參見排除條件 3)。
必須符合下列納入的組織病理學及血清學診斷條件：
a. 依據移植腎絲球病變 (TG) (慢性腎絲球病變 [chronic glomerulopathy, cg] ＞ 0) 證實，有慢性組織損傷的形態學證據。組織切片在光學顯微鏡下若沒有慢性組織損傷證據，但在電子顯微鏡有腎絲球基底膜雙輪廓 (cg1a) 則符合資格。
b. 有目前/近期抗體與血管內皮交互作用的證據，包括下列 1 項或更多項：
i. 在環腎小管微血管或腎髓質直血管的線性 C4d 染色 (在冰凍切片依據免疫螢光染色法 C4d2 或 C4d3，或在福馬林切片依據免疫組織化學法 C4d ＞ 0)。
ii. 在沒有復發或重新發生腎絲球腎炎情況下至少中度微細血管發炎 ([g + ptc] ? 2)，但在有急性 TCMR、邊緣浸潤或感染情況下，僅 ptc ? 2 不夠且必須 g ? 1。
備註：當地病理科醫師的診斷必須由中央病理科醫師審查，以確認進入試驗的資格。如果有同時發生 CABMR 變化 (依上列詳述) 且判定為腎功能障礙的主要原因，則有其他組織病理學變化的組織切片 (例如，BK病毒 (BKV) 腎臟病變或復發性腎絲球腎炎) 可能符合資格。
c. 血清學證據顯示循環 HLA DSA。
備註：在篩選期中，當地實驗室 DSA 結果必須由中央 HLA 審查員進行審查和確認。
4. 進行任何試驗相關程序前，向受試者 (或合法代表人) 取得書面同意書。除另有說明外，所有排除條件時間間隔是指篩選回診的評估。
1. 依試驗主持人判斷，參與者無法或不願意配合試驗程序。
2. 多重器官移植接受者 (不包括同時腎臟-胰臟或先前多重腎臟移植) 或細胞移植 (胰島、骨髓、幹細胞) 接受者。
3. 篩選開始前 3 個月內接受 ABMR (包括 CABMR) 或 TCMR 治療。
4. 篩選開始前 3 個月內已接受 T 細胞消除劑 (例如，alemtuzumab、抗胸腺細胞球蛋白)。
5. 篩選開始前 4 週內接受雷帕黴素機制標靶 (mechanistic target of rapamycin, mTOR) 抑制劑。
6. 組織切片顯示腎功能障礙的主要原因是由 CABMR 以外的病變造成。
7. 腎功能障礙是因為移植之異體移植物中的病症造成 (例如，腎動脈狹窄、腎水腫)。
8. eGFR ＜ 25 mL/min/1.73 m2 或 ＞ 65 mL/min/1.73 m2 (MDRD4)。
9. 腎病症候群範圍蛋白尿 (Nephrotic range proteinuria) 定義為單次尿液白蛋白肌酸酐比 (urine albumin creatinine ratio, UACR) ? 2200 mg/g (? 220 mg/mmol)。如果單次尿液 UACR 超過定義的限制，可以在另一天重複進行一次檢測確認資格。
10. 試驗期間及最後一劑試驗藥物 (IP) 之後 5 個月內懷孕、母乳哺育，或不願意施行適當的避孕法 (例如，高度有效或可接受的避孕方法)。
11. 有過敏病史或已知對 clazakizumab 或本藥品成分過敏
12. 肝功能檢測 (LFT) 異常 (丙胺酸轉胺? [alanine aminotransferase, ALT] / 天門冬胺酸轉胺? [aspartate aminotransferase, AST] / 膽紅素 ＞ 1.5 x 正常值上限 [upper limit of normal, ULN]) 或其他顯著肝臟疾病。
13. 有活動性結核病 (tuberculosis, TB) 病史。
14. 有潛伏性 TB 病史 (例如，陽性 QuantiFERON-TB 檢測) 但沒有活動性 TB 病史，除非受試者已經完成完整預防性治療療程。
15. 有人類免疫不全病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染病史或 HIV 陽性。
16. B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 血清陽性。
17. C 型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV) RNA 陽性。
18. 已知 EB 病毒 (EBV) 錯誤配對 (移植時)：捐贈者血清陽性、接收者血清陰性。
19. 有消化道 (GI) 穿孔病史；憩室疾病，定義為具臨床意義的憩室病 (疾病若已經完全切除者例外) 或憩室炎 (疾病若已經完全切除者例外)；或發炎性腸道疾病 (完全切除的潰瘍性結腸炎例外)。
20. 嗜中性白血球減少 (＜ 1000/mm3) 或血小板減少 (＜ 50,000/mm3)。
21. 需要全身性抗微生物劑且篩選前尚未解決的活動性感染。
22. 過去或目前有侵襲性黴菌感染或其他伺機性感染，包括 (但不限於) 下列：非結核性分枝桿菌感染、麴菌病、肺囊蟲病、及弓漿蟲寄生症。
23. 活動性病毒感染，例如 BKV、巨細胞病毒 (CMV) 或 EBV，依據聚合?連鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 檢測。活動性感染定義為檢測結果 ? 最低定量極限 (lower limit of quantification, LLOQ)。
24. 目前或近期 (3 個月內) 參與介入性試驗。
25. 篩選開始 6 週內施用活性疫苗，包括但不限於：
a. 腺病毒
b. 麻疹、腮腺炎和德國麻疹
c. 口服小兒麻痺疫苗
d. 口服傷寒疫苗
e. 輪狀病毒
f. 水痘帶狀皰疹
g. 黃熱病
26. 有酒精或非法物質 (包括大麻) 濫用病史。
27. 目前或先前 (3 年內) 惡性腫瘤，但不包括基底細胞癌、完全切除的皮膚鱗狀細胞癌，或非復發 (5 年內) 子宮頸原位癌。
28. 有病症或異常 (即具臨床意義的內分泌、自體免疫、代謝、神經學、精神疾病/心理學、腎臟、肝臟、消化道 [GI]、肝臟、及血液學或任何其他系統異常，使用標準治療無法控制)，依試驗主持人判斷可能影響患者的安全性或預期壽命，或影響資料品質。
29. 曾對 trimethoprim 及/或 sulfamethoxazole 耐受不良。如果受試者已經在服用另一種合適且試驗主持人核准的替代肺囊蟲肺炎 (Pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) 預防療法，或如果受試者願意在第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 前至少一週持續服用試驗主持人核准的替代預防療法，本條件則不適用。
30. 先前曾暴露 clazakizumab、TCZ 或其他 IL-6 / IL-6R 阻斷劑。
31. ABO 不相容的移植接受者。
32. 重度低伽瑪球蛋白血症 (hypogammaglobulinemia) (定義為免疫球蛋白 G [immunoglobulin G, IgG]) ＜ 400 mg/dL)。
33. 先前 (篩選開始前 2 年內) 曾暴露蛋白?體 (proteasome) 抑制劑 (例如，bortezomib)。
34. 活動性新冠狀病毒疾病 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 感染：
a. 未知先前是否曾感染 COVID-19 的受試者，必須在篩選期中儘可能於接近第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 時PCR 檢測陰性。如果受試者身體不適且有顯示 COVID-19 疾病的症狀，但 PCR 檢測為陰性，為了判斷受試者資格必須排除症狀的其他原因。
b. 已知先前曾感染 COVID-19 的受試者必須符合下列條件：
i. 篩選開始前至少 1 個月必須沒有歸因於 COVID-19 的症狀，且間隔至少 24 小時的連續 2 次 PCR 檢測為陰性 (在篩選前或篩選期間) 以確認復原。如果受試者在篩選開始前 ＞ 3 個月曾檢測陰性，受試者必須在篩選期中儘可能於接近第 1 天基準點回診 (第 2 次回診) 時PCR 檢測陰性。
ii. 必須至少在篩選開始的 2 週之前重新建立背景免疫製劑。
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
25 人
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全球人數
350 人
