ATM 陰性復發型晚期胃癌、復發型晚期小細胞肺癌

主要目的 第 1 組：在共濟失調微血管擴張症候群突變蛋白(ATM) 陰性復發型* 晚期GC 患者中，根據最佳客觀反應率(ORR)，探討EP0057 與olaparib 併用的療效 第 2 組：在復發型* 晚期SCLC 患者中，根據ORR，探討EP0057與olaparib 併用的療效 次要目的 第 1 組：在ATM 陰性復發型* 晚期GC 患者中，根據下列評估項目，進一步探討EP0057 與olaparib 併用的療效： • 無惡化存活期 (PFS) • 整體存活期 (OS) • 整體反應持續時間 (DoR) • 疾病控制率 (DCR) 第 2 組：在復發型* 晚期SCLC 患者中，根據下列評估項目，進一步探討EP0057 與olaparib 併用的療效： • PFS • OS • DoR • DCR 第 1 組和第2 組 在 SCLC 和GC 患者中，探索EP0057 在併用olaparib 時的安全性和耐受性。 探索性目的包括如下： • 檢視 EP0057 與olaparib 併用時的藥物動力學(PK) 特性 • 藉由區分 HRD 狀態次組的分析，包括gBRCA、sBRCA、BRC

EP0057, Olaparib (Lynparza®)

EP0057
olaparib

Vial
Tablet

35 mg/ 30 mL
100 mg, 150 mg

主要
ORR 是根據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版規定，在至少 4 週後確認為 CR 或 PR 的參與者比例
次要
PFS：從試驗治療起點算起，直到試驗主持人根據 RECIST 第 1.1 版評估得出惡化或因任何原因死亡為止所經過的時間。
DoR：從發生首次有記錄之反應 (PR或 CR) 當天算起，直到發生有記錄之惡化或死亡 (由當地試驗中心的試驗主持人根據 RECIST 第 1.1 版評估得出無疾病惡化) 當天為止所經過的時間。
DCR：在試驗治療開始後，由當地試驗中心的試驗主持人根據 RECIST 第 1.1 版評估達成 CR 或 PR 或疾病穩定 (SD) 至少 12 週的參與者百分比。
OS：從試驗治療起點算起，直到因任何原因死亡當天為止所經過的時間。
安全性和耐受性將根據不良事件 (AE)/嚴重不良事件 (SAE)、生命徵象、臨床化學/血液學參數，以及心電圖 (ECG) 參數進行評估。
探索性
• 總 CPT 和游離態 CPT 的血漿濃度。衍生的 PK 參數將包括：
第 1 週期第 1 天給藥的最大血漿濃度 (Cmax)、至 Cmax的時間 (tmax)、終末血漿半衰期 (t½z)、血漿濃度-時間曲線下面積 (AUC0-48)。
• 額外的調查將包括但不限於根據以下列因子區分的次組，評估 ORR 和 PFS (如上定義)：
o 患者的 HRD 狀態
o 初始含鉑化療後之初始無化療間隔 (CFT) 的持續時間
o 含鉑化療的初始反應程度 (CR/PR)

納入條件：
兩組都適用的納入條件
1. 簽署受試者知情同意書時年齡≥ 18 歲 (或司法管轄區的法定成年年齡) 的患者
2. 有能力在進行任何試驗程序之前理解並提供書面受試者知情同意書
3. 試驗主持人估計的預期餘命> 3 個月
4. 利用電腦斷層 (CT)/磁振造影 (MRI)，判斷存在符合RECIST 第 1.1 版定義的可測量病灶≥ 1 個
5. 正常的造血和器官功能：
• 血紅素≥ 9.0 g/dL
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 x 109 /L
• 血小板計數≥ 100 x 109/L
• 淋巴球計數≥ 0.5 x 109/L
• 總膽紅素≤ 1.5 倍機構正常值上限 (ULN)
• 血清白蛋白≥ 2.5 g/dL
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝臟轉移 (此時這些數值必須≤ 5 x ULN)
• 未接受抗凝血藥物治療的患者，其國際標準化比值 (INR) 必須≤ 1.5 且活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 對於肌酸酐濃度高於機構正常值的患者，肌酸酐清除率> 50 mL/min (使用 Cockroft-Gault 公式計算)
6. 經試驗主持人認定，所有其他相關醫療狀況必須在首次施用試驗藥物前至少 28 天內得到妥善控制和穩定
7. 願意參與且有能力參與本試驗計畫書的所有必要評估和程序
8. 避孕 針對女性受試者：每一名具有生育能力的受試者都必須同意從篩選開始、直到使用最後一劑 EP0057 或 olaparib (以最後使用者為準) 的 120 天後為止，使用兩種高度有效的避孕方法 (即每年失敗率低於 1% 的方法 [例如：絕育、荷爾蒙植入劑、荷爾蒙注射劑、部分子宮內避孕器、伴侶接受輸精管結紮，或複方避孕藥])。具生育能力的女性必須在篩選時得到陰性血清驗孕結果，並且在每一劑 EP0057 前 24 小時內得到陰性血清或尿液驗孕結果 (且不可正在哺乳)。每一名女性受試者都將視為具有生育能力，除非已經透過子宮切除術或雙側輸卵管結紮術/輸卵管切除術等手術絕育，或者已停經至少 1 年。
男性受試者：有性生活的男性患者必須願意在試驗期間和最後一次 EP0057 用藥後 6 個月內，與所有性伴侶使用屏障避孕法 (即搭配殺精劑的保險套)。如果男性參與者的性伴侶是「具有生育能力的女性」，則她必須在其伴侶參與試驗期間及其伴侶接受最後一劑 EP0057 後 6 個月內，使用高度有效的避孕措施 (見上方定義)。男性在最後一劑 EP0057 後 6 個月內不得捐精。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態第 0-2 級
第 1 組：ATM 陰性復發型晚期胃癌
患者必須滿足所有第 1 組特定的納入條件及所有兩組都適用的納入條件，才有資格納入試驗中：
10. 經證實有胃或胃食道交界處腺癌的組織學診斷 (排除細胞學診斷)，而且有庫存腫瘤檢體可用。如果沒有庫存的腫瘤切片檢體，則會需要採集腫瘤切片。
11. 第 2 型人類表皮生長因子受體 (HER2) 狀態已知，且無 HER2 表現，且程式性細胞死亡配體-1 (PDL-1) 狀態已知 (這不需要在納入前知道)
12. 透過僅供研究使用的免疫組織化學 Ventana ATM (Y170) 分析法已知 ATM 蛋白質表現狀況，並確認 ATM 陰性狀態 (定義為核染色比例低於 25%)。
13. 復發，定義為：有明確、紀錄在案的證據顯示在先前只接受一線療法 (由含鉑雙藥或三藥併用療法組成) 後疾病惡化。
第 2 組：復發型晚期小細胞肺癌
患者必須滿足所有第 2 組特定的納入條件及所有兩組都適用的納入條件，才有資格納入試驗中：
14. 經證實有 SCLC 的組織學診斷 (排除細胞學診斷)，而且有庫存腫瘤檢體可用。如果沒有庫存的腫瘤切片檢體，則會需要採集腫瘤切片。註：無論先前評估為有限還是廣泛疾病，患者都符合資格。
15. PDL-1 狀態已知 (這不需要在納入前知道)
16. 復發，定義為：有明確、紀錄在案的證據顯示在先前只接受一線療法 (以含鉑雙藥併用療法搭配或未搭配 PDL-1 免疫療法作為第一線療法) 後疾病惡化。
排除條件：
兩組都適用的排除條件
1. 在試驗治療開始前 6 週內有先前化療或放射療法留下的未緩解或不穩定嚴重毒性副作用，即不良事件通用術語標準 (CTCAE) 第 5.0 版級別≥第 2 級，但倦怠、掉髮、不孕或緩和性放射療法除外。
2. 已知有大腦轉移或中樞神經系統受侵犯，包括軟腦膜疾病。註：腦部造影中如有任何異常發現，都應在篩選過程中與醫療監測員討論。
o 先前曾接受治療之腦部轉移的受試者若符合以下條件，則具有參與資格：a. 腦部轉移在第一劑試驗藥物前至少 28 天內保持穩定 (造影檢查未顯示有疾病惡化的證據；每次評估必須使用相同造影方式 [MRI 或電腦斷層 (CT) 掃描])；b. 任何神經學症狀都已恢復到基期狀態；c. 受試者沒有出現新的或擴大的腦部轉移的證據；d. 受試者在第一劑試驗藥物前至少 7 天內未使用皮質類固醇。
3. 除本試驗治療腫瘤以外的惡性腫瘤，但以下情況除外：
o 曾接受治癒性療法且在試驗治療前 2 年內未復發的惡性腫瘤
o 已完全切除基底細胞和鱗狀細胞的皮膚癌
o 任何被視為和緩性且從未需要治療的惡性腫瘤
o 已完全切除的任何原位癌
4. 在試驗治療開始前 3 週內 (或 5 個半衰期，以較長者為準) (若為免疫療法則為 4 週)，同時接受其他全身性抗癌療法或研究性抗癌藥物的治療。
5. 先前接受第一型拓撲異構酶抑制劑的治療。
6. 在第 1 週期第 1 天 (C1D1) 前 6 個月內有中風、暫時性腦缺血發作或心肌梗塞的病史
7. 患有未受控制的肋膜積液、心包積液或腹水而需要反覆引流程序 (定義為一個月一次或更頻繁)。特別說明–裝有留置導管 (例如 PleurX) 的患者可加入試驗。
8. 篩選 ECG 顯示經確認的校正後 QT 間期 (QTcF) > 470 ms，或有多型性心室性心搏過速 (Torsades de pointes) 的病史，或有先天性長 QT 症候群的病史。
9. 有任何證據顯示患有嚴重或未受控制的全身狀況 (例如：重度肝功能障礙)，或目前患有不穩定或代償不全的呼吸或心臟狀況，而使患者不適合參與本試驗，或可能嚴重影響配合本試驗計畫書的程度。
10. 同時有任何其他嚴重和/或未受控制的內科或外科狀況，經試驗主持人認定可能影響患者對本試驗的參與。
11. 患有活動性肝炎感染 (定義為篩選時 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢測結果呈陽性) 或 C 型肝炎的患者。先前有 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染或 HBV 感染已緩解 (定義為 HBsAg 檢測呈陰性且 B 型肝炎核心抗原之抗體 [anti-HBc] 呈陽性) 的患者，仍有參加資格。C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性的患者，只有在聚合酶連鎖反應顯示 HCV RNA 陰性時才有參加資格。
12. 有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒第 2 型 (SARS-Cov-2) 的活動性感染。所有患者都應接受使用經核准的診斷性套組進行活動性 SARS-Cov-2 感染的檢測。
13. 患有活動性人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知有 HIV 感染病史的患者。
14. 在治療前兩週內需要以靜脈注射 (IV) 抗生素治療的活動性感染。
15. 懷孕中、很有可能受孕、正在哺乳，或在治療期間無法或拒絕使用有效避孕方法的女性。
16. (已規劃或預期) 在第一劑試驗治療的 2 週內接受任何重大手術程序 (由試驗主持人判定)。
17. 已知有第一型拓撲異構酶抑制劑或 olaparib 或 EP0057 或 olaparib 之賦形劑的禁忌症、對其過敏或嚴重不耐受。
18. 有骨髓化生不良或骨髓化生不良症候群 (MDS) 或急性骨髓性白血病 (AML) 的病史，或有特徵顯示可能患有上述疾病的患者。
19. 患者無法吞嚥膠囊，和/或使患者無法持續吞嚥和吸收口服藥物有外科或解剖學狀況。
20. 同時接受 CYP3A4 強效抑制劑或誘導劑的治療。
21. 同時接受 Coumadin (Warfarin) 的治療
22. 經試驗主持人認定罹患新發膀胱炎之基期風險較高的患者 (請見第 7.5.4 節)
23. 在隨機分配前 6 週內曾接受緩和性放射療法 (例如：用於治療疼痛或出血)，或未從先前放射療法的影響中完全康復 (級別≥ 2) 的患者
24. 經試驗主持人判定之任何其他狀況，可能因安全疑慮或影響臨床試驗程序的配合或試驗結果的判讀，而使患者無法參加本試驗。