計劃書編號MK-1026-008
試驗執行中
2022-12-01 - 2031-12-31
Phase III
召募中3
一項第3期、隨機分配試驗，針對先前未接受治療且無TP53畸變的慢性淋巴球性白血病／小淋巴球性淋巴瘤，比較Nemtabrutinib與化學免疫療法的療效和安全性（BELLWAVE-008）
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試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2026/07/01
試驗主持人及試驗醫院
適應症
慢性淋巴球性白血病／小淋巴球性淋巴瘤
試驗目的
對於患有之前未接受治療且無TP53畸變（即17p缺失和／或TP53突變）的慢性淋巴球性白血病／小淋巴球性淋巴瘤（CLL／SLL）受試者，比較Nemtabrutinib與試驗主持人選擇的化學免疫療法（FCR或BR）從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間 (PFS)。
藥品名稱
錠劑
錠劑
錠劑
錠劑
錠劑
錠劑
錠劑
主成份
Nemtabrutinib (MK-1026, formerly known as ARQ 531)
Fludarabine
Cyclophosphamide
Nemtabrutinib (MK-1026, formerly known as ARQ 531)
Fludarabine
Cyclophosphamide
Nemtabrutinib (MK-1026, formerly known as ARQ 531)
劑型
Tablet
Vial
Vial
Tablet
Vial
Vial
Tablet
劑量
5 mg
25mg/mL
1g/VL
20mg
25mg/mL
1g/VL
20mg
評估指標
由BICR根據2018年iwCLL標準評估的PFS
PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準
PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準
主要納入條件
若受試者符合下列所有條件，即具有本試驗納入資格：
受試者類型及疾病特徵
1.確診患有CLL／SLL，且為明確記錄需要開始治療的活動性疾病。應符合下列至少一項條件：
●有發生進行性骨髓衰竭的證據，表現為發生或惡化的貧血和／或血小板低下。Hb ＜10 g/dL或血小板計數＜100 × 109/L的切點值通常被視為需要治療的指標。然而，在某些患者中，血小板計數＜100 × 109/L可能會長期保持穩定；這種情況不會自發性地需要治療性介入。
●出現巨大（即延伸至左側肋緣下方＞+6 cm處）、進行性或有症狀的脾臟腫大。
●產生巨大淋巴結（即最長直徑 ≥10 cm）、進行性或有症狀的淋巴結病變。
●進行性淋巴球增多症在2個月內增幅≥50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）＜6個月。LDT可以透過在2到3個月的觀察期內每隔2週取得的淋巴細胞絕對計數（ALC）以線性迴歸外插法後得出；初始血液淋巴細胞計數＜30 × 109/L的受試者可能需要更長的觀察期才能確定LDT。除CLL以外會造成淋巴球增多症的因素（例如感染、施用類固醇）都應排除。
●由試驗主持人認定對皮質類固醇反應不佳的自體免疫性併發症，包含貧血或血小板低下。
●症狀性或功能性淋巴結外侵犯（如皮膚、腎臟、肺、脊柱）。
●由以下任何一項定義的疾病相關症狀：
-前6個月內，在非蓄意的情況下，體重降幅 ≥10%。
-顯著疲累（例如，ECOG PS 為2分或更差；無法工作或從事平常的活動）。
-發燒＞100.5 °F或38 °C持續2週或更久，而且無遭受感染的證據。
-夜間盜汗症狀持續≥1個月，而且無遭受感染的證據。
2.先前未接受治療的CLL／SLL受試者，且無TP53畸變（即17p缺失和／或TP53 突變）和有記錄的11q狀態與IGHV突變狀態（關於最低可接受的當地檢測指引，請參閱試驗計畫書第8.1.5節和附錄13）。
註：允許在隨機分配前至少四週進行的局部緩解性放射療法。
註：受試者必須具有功能性17p與野生型TP53狀態，才具備本試驗納入資格。關於美國對於TP53突變狀態特定要求，請參閱附錄7。
3.對於試驗委託者允許要求中央檢測以進行納入與分層的受試者：
●CLL受試者：在篩選時提供新獲得的周邊血液檢體進行中央檢測。
●SLL受試者：在篩選時提供新獲得的骨髓抽吸物檢體和/或淋巴結組織切片。如果在沒有介入療法的情況下，可接受在提交中央實驗室前1年內取得的淋巴結組織檢體）。
註：只有在初步審查所有其他資格條件後，才能收集組織並且提交給中央實驗室（定義請參閱附錄13）。
4.隨機分配之前7天內的ECOG PS分數為0到2。
5.根據試驗主持人評估，預期壽命至少3個月且適合化學免疫療法（FCR或BR）。
6.吞嚥和留住口服藥物的能力。
註：不允許透過J-PEG管施用nemtabrutinib。
7.HBsAg陽性的受試者，如果已接受HBV抗病毒療法至少4週且在隨機分組前檢測不到HBV DNA病毒量，則符合受試資格。
註：受試者應在整個試驗治療期間繼續接受抗病毒療法，並在試驗治療完成後遵循當地的HBV抗病毒療法指引。
篩選時須進行B型肝炎檢測，包括HBsAg和anti-HBc。
8.有HCV感染病史的受試者，若篩選時無法測得HCV RNA病毒量，則符合受試資格。
註：受試者必須在隨機分配前至少4週完成治癒性抗病毒療法。
篩選時不需要進行C型肝炎檢測，除非有以下情形：
●已知有HCV感染的病史
●當地衛生主管機關規定必須進行（關於各國的特定要求，請參閱附錄7）。
9.患有HIV的受試者，若符合下列條件，即具備納入資格：
●篩選時CD4數目＞350 cells/µL
●根據當地可用的檢測，HIV病毒量低於可偵測之濃度
●在進入試驗前至少4週正在進行穩定的抗反轉錄病毒治療（ART）
註：ART包括「非」強效CYP3A4誘導劑的藥物（接受之ART為強效CYP3A4誘導劑的受試者不具納入本試驗的資格）。
●遵循醫囑進行ART
註：如果受試者在篩選前的過去12個月內有發生定義為AIDS的伺機性感染，則該等受試者不具納入本試驗的資格。
關於各國特定的要求，請參閱附錄7。
10.具有適當器官功能。檢體收集必須在隨機分配前7天內進行。
人口統計資料
11.提供知情同意時年滿18歲（含）的任何生理性別／社會性別的人。
出生時性別為男性的受試者
12.如果有能力產生精子，則受試者同意在治療期間以及最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療至少所需的時間內，進行下列事項。每種試驗治療需要持續避孕的時間長度如下：
-Nemtabrutinib：12天
-Fludarabine：95天
-Cyclophosphamide：95天
-Bendamustine：3個月
-Rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品）：不適用
•避免捐贈精子
「加上」以下其中一項：
•依照其偏好且平常即採行的生活方式，不進行陰莖-陰道性行為（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
•依據下列詳細說明使用避孕措施，除非確認為無精症（已接受輸精管切除術或後天因醫療原因所造成者，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實）：
-在與當前未懷孕之具有生育能力的非受試者進行陰莖-陰道性行為時，使用陰莖／外用保險套，「加上」伴侶使用一種額外的避孕方法，因為保險套可能會破裂或洩漏。註：能夠產生精液但其伴侶正在懷孕或哺乳的受試者，必須同意在每次進行性活動而伴侶有經由精液接觸藥物的風險之期間，使用陰莖／外用保險套。
-有能力產生精子的受試者，所使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地藥品標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品標示要求。
出生時性別為女性的受試者
13.出生時為女性的受試者，若目前未懷孕或哺餵母乳，且符合至少一項下列條件，即具有參與資格：
•非具有生育能力的受試者（非POCBP）
或
•具有生育能力的受試者（POCBP）並且：
在治療期間以及最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療至少所需的時間內，使用一種高度有效（每年失敗率＜1%）且受使用者影響程度低的避孕方法，或依照其偏好且平常即採行的生活方式，不進行陰莖-陰道性行為（長期且持續禁慾），如附錄5所述。受試者同意在此期間不向他人捐贈或冷凍／儲存卵（卵子、卵細胞）。每種試驗治療需要持續避孕的時間長度如下：
-Nemtabrutinib：1個月
-Fludarabine：6個月
-Cyclophosphamide：12個月
-Rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品）：12個月
-Bendamustine：6個月
試驗主持人必須評估避孕方法失敗的可能性（例如：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）與第一劑試驗治療之間的關聯性。POCBP使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地藥品標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品標示的要求。
-在第一劑試驗治療前24小時內（尿液檢測）或72小時內（血清檢測）的高靈敏度驗孕（尿液或血清，依當地法規要求）結果為陰性。若尿液驗孕無法確認為陰性（例如：結果不明確），則需要進行血清驗孕。在這種情況，若血清驗孕結果為陽性，則必須將該受試者排除。關於試驗治療期間與試驗治療結束之後的其他驗孕要求，請參閱試驗計畫書第8.3.7節。
-在試驗治療期間和使用nemtabrutinib進行試驗治療後至少30天、最後一劑cyclophosphamide、fludarabine和bendamustine後1週，以及在最後一劑rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品，見附錄14）後12個月，避免哺餵母乳。
-已由試驗主持人檢視受試者的病史、月經史與最近的性生活狀況，以降低納入剛懷孕但未檢出之POCBP的風險。
知情同意
14.受試者（或法定代理人）已針對本試驗提供書面的知情同意。受試者也可以提供未來生物醫學研究（FBR）的同意。不過，受試者可以在不參加FBR的情況下參加本試驗。
受試者類型及疾病特徵
1.確診患有CLL／SLL，且為明確記錄需要開始治療的活動性疾病。應符合下列至少一項條件：
●有發生進行性骨髓衰竭的證據，表現為發生或惡化的貧血和／或血小板低下。Hb ＜10 g/dL或血小板計數＜100 × 109/L的切點值通常被視為需要治療的指標。然而，在某些患者中，血小板計數＜100 × 109/L可能會長期保持穩定；這種情況不會自發性地需要治療性介入。
●出現巨大（即延伸至左側肋緣下方＞+6 cm處）、進行性或有症狀的脾臟腫大。
●產生巨大淋巴結（即最長直徑 ≥10 cm）、進行性或有症狀的淋巴結病變。
●進行性淋巴球增多症在2個月內增幅≥50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）＜6個月。LDT可以透過在2到3個月的觀察期內每隔2週取得的淋巴細胞絕對計數（ALC）以線性迴歸外插法後得出；初始血液淋巴細胞計數＜30 × 109/L的受試者可能需要更長的觀察期才能確定LDT。除CLL以外會造成淋巴球增多症的因素（例如感染、施用類固醇）都應排除。
●由試驗主持人認定對皮質類固醇反應不佳的自體免疫性併發症，包含貧血或血小板低下。
●症狀性或功能性淋巴結外侵犯（如皮膚、腎臟、肺、脊柱）。
●由以下任何一項定義的疾病相關症狀：
-前6個月內，在非蓄意的情況下，體重降幅 ≥10%。
-顯著疲累（例如，ECOG PS 為2分或更差；無法工作或從事平常的活動）。
-發燒＞100.5 °F或38 °C持續2週或更久，而且無遭受感染的證據。
-夜間盜汗症狀持續≥1個月，而且無遭受感染的證據。
2.先前未接受治療的CLL／SLL受試者，且無TP53畸變（即17p缺失和／或TP53 突變）和有記錄的11q狀態與IGHV突變狀態（關於最低可接受的當地檢測指引，請參閱試驗計畫書第8.1.5節和附錄13）。
註：允許在隨機分配前至少四週進行的局部緩解性放射療法。
註：受試者必須具有功能性17p與野生型TP53狀態，才具備本試驗納入資格。關於美國對於TP53突變狀態特定要求，請參閱附錄7。
3.對於試驗委託者允許要求中央檢測以進行納入與分層的受試者：
●CLL受試者：在篩選時提供新獲得的周邊血液檢體進行中央檢測。
●SLL受試者：在篩選時提供新獲得的骨髓抽吸物檢體和/或淋巴結組織切片。如果在沒有介入療法的情況下，可接受在提交中央實驗室前1年內取得的淋巴結組織檢體）。
註：只有在初步審查所有其他資格條件後，才能收集組織並且提交給中央實驗室（定義請參閱附錄13）。
4.隨機分配之前7天內的ECOG PS分數為0到2。
5.根據試驗主持人評估，預期壽命至少3個月且適合化學免疫療法（FCR或BR）。
6.吞嚥和留住口服藥物的能力。
註：不允許透過J-PEG管施用nemtabrutinib。
7.HBsAg陽性的受試者，如果已接受HBV抗病毒療法至少4週且在隨機分組前檢測不到HBV DNA病毒量，則符合受試資格。
註：受試者應在整個試驗治療期間繼續接受抗病毒療法，並在試驗治療完成後遵循當地的HBV抗病毒療法指引。
篩選時須進行B型肝炎檢測，包括HBsAg和anti-HBc。
8.有HCV感染病史的受試者，若篩選時無法測得HCV RNA病毒量，則符合受試資格。
註：受試者必須在隨機分配前至少4週完成治癒性抗病毒療法。
篩選時不需要進行C型肝炎檢測，除非有以下情形：
●已知有HCV感染的病史
●當地衛生主管機關規定必須進行（關於各國的特定要求，請參閱附錄7）。
9.患有HIV的受試者，若符合下列條件，即具備納入資格：
●篩選時CD4數目＞350 cells/µL
●根據當地可用的檢測，HIV病毒量低於可偵測之濃度
●在進入試驗前至少4週正在進行穩定的抗反轉錄病毒治療（ART）
註：ART包括「非」強效CYP3A4誘導劑的藥物（接受之ART為強效CYP3A4誘導劑的受試者不具納入本試驗的資格）。
●遵循醫囑進行ART
註：如果受試者在篩選前的過去12個月內有發生定義為AIDS的伺機性感染，則該等受試者不具納入本試驗的資格。
關於各國特定的要求，請參閱附錄7。
10.具有適當器官功能。檢體收集必須在隨機分配前7天內進行。
人口統計資料
11.提供知情同意時年滿18歲（含）的任何生理性別／社會性別的人。
出生時性別為男性的受試者
12.如果有能力產生精子，則受試者同意在治療期間以及最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療至少所需的時間內，進行下列事項。每種試驗治療需要持續避孕的時間長度如下：
-Nemtabrutinib：12天
-Fludarabine：95天
-Cyclophosphamide：95天
-Bendamustine：3個月
-Rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品）：不適用
•避免捐贈精子
「加上」以下其中一項：
•依照其偏好且平常即採行的生活方式，不進行陰莖-陰道性行為（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
•依據下列詳細說明使用避孕措施，除非確認為無精症（已接受輸精管切除術或後天因醫療原因所造成者，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實）：
-在與當前未懷孕之具有生育能力的非受試者進行陰莖-陰道性行為時，使用陰莖／外用保險套，「加上」伴侶使用一種額外的避孕方法，因為保險套可能會破裂或洩漏。註：能夠產生精液但其伴侶正在懷孕或哺乳的受試者，必須同意在每次進行性活動而伴侶有經由精液接觸藥物的風險之期間，使用陰莖／外用保險套。
-有能力產生精子的受試者，所使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地藥品標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品標示要求。
出生時性別為女性的受試者
13.出生時為女性的受試者，若目前未懷孕或哺餵母乳，且符合至少一項下列條件，即具有參與資格：
•非具有生育能力的受試者（非POCBP）
或
•具有生育能力的受試者（POCBP）並且：
在治療期間以及最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療至少所需的時間內，使用一種高度有效（每年失敗率＜1%）且受使用者影響程度低的避孕方法，或依照其偏好且平常即採行的生活方式，不進行陰莖-陰道性行為（長期且持續禁慾），如附錄5所述。受試者同意在此期間不向他人捐贈或冷凍／儲存卵（卵子、卵細胞）。每種試驗治療需要持續避孕的時間長度如下：
-Nemtabrutinib：1個月
-Fludarabine：6個月
-Cyclophosphamide：12個月
-Rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品）：12個月
-Bendamustine：6個月
試驗主持人必須評估避孕方法失敗的可能性（例如：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）與第一劑試驗治療之間的關聯性。POCBP使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地藥品標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品標示的要求。
-在第一劑試驗治療前24小時內（尿液檢測）或72小時內（血清檢測）的高靈敏度驗孕（尿液或血清，依當地法規要求）結果為陰性。若尿液驗孕無法確認為陰性（例如：結果不明確），則需要進行血清驗孕。在這種情況，若血清驗孕結果為陽性，則必須將該受試者排除。關於試驗治療期間與試驗治療結束之後的其他驗孕要求，請參閱試驗計畫書第8.3.7節。
-在試驗治療期間和使用nemtabrutinib進行試驗治療後至少30天、最後一劑cyclophosphamide、fludarabine和bendamustine後1週，以及在最後一劑rituximab（或指定的已核准之rituximab生物相似性藥品，見附錄14）後12個月，避免哺餵母乳。
-已由試驗主持人檢視受試者的病史、月經史與最近的性生活狀況，以降低納入剛懷孕但未檢出之POCBP的風險。
知情同意
14.受試者（或法定代理人）已針對本試驗提供書面的知情同意。受試者也可以提供未來生物醫學研究（FBR）的同意。不過，受試者可以在不參加FBR的情況下參加本試驗。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
8 人
-
全球人數
300 人
