同型合子家族性高膽固醇血症患者

本試驗的目的是評估Alirocumab用於患有同型合子家族性高膽固醇症患者的療效與安全性。 本試驗的主要目的是為了證實相較於安慰劑，每2周皮下注射 (SC) Alirocumab 150 mg 一次 (Q2W)，在12週治療後會降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

Alirocumab

Alirocumab

Vial

150 mg/mL

主要目標
本試驗的主要療效指標為相較於安慰劑在 HoFH 患者，使用所有 LDL-C 值（不論對治療的遵從度為何）在意圖治療 (ITT) 族群中alirocumab 150 mg Q2W 從基準期到第 12 週的 LDL-C 變化百分比（ITT 估計）。
自基準期到第 12 週 LDL-C 的變化百分比定義為：
100 x （第 12 週時的 LDL-C 值 - 基準期的 LDL-C 值) / 基準期的 LDL-C 值

次要目標
關鍵次要指標為：
• 自基準期到第 12 週 Apo B 的變化百分比（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週非 HDL-C 的變化百分比（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週 TC 的變化百分比（ITT 估計）
• 第 12 週 LDL-C 降低 ≥15% 的患者比例（ITT 估計）
• 第 12 週 LDL-C 降低 ≥30% 的患者比例（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週 Lp(a) 的變化百分比（ITT 估計）
• 第 12 週 LDL-C 降低 ≥50% 的患者比例（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週 HDL-C 的變化百分比（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週空腹 TG 的變化百分比（ITT 估計）
• 自基準期到第 12 週 Apo A-1 的變化百分比（ITT 估計）
其他指標為：
• 高敏感度 C 反應蛋白 (hs-CRP) 自基準期至第 12 和 24 週的變化百分比
 將大於或等於 10 mg/L 的 hs-CRP 值排除於二種方法的分析之外，因為這些數值暗示患者有並存的感染
• 在 DBTP 期間，間隔至少 21 天的 LDL-C 連續 2 次結果 < 25 mg/dL (<0.65 mmol/L)（以及再一次為 LDL-C <15 mg/dL [<0.39 mmol/L]）的患者比例
• 在 OLTP 期間，間隔至少 21 天的 LDL-C 連續 2 次結果為 < 25 mg/dL (<0.65 mmol/L)（以及再一次為 LDL-C <15 mg/dL [<0.39 mmol/L]）的患者比例
• 對於有連續 2 次上述結果的患者，在各別治療期（DBTP 或 OLTP），第一次 LDL-C <25 mg/dL (<0.65 mmol/L) 發生（以及再次發生 LDL-C <15 mg/dL [<0.39 mmol/L]）的時間點
• 自基準期至第 12 週，符合美國血漿分離術合格條件的患者比例變化
 如果 LDL-C ≥300 mg/dL (7.77 mmol/L)，則認為患者符合美國血漿分離術合格條件
• 自基準期至第 12 週，符合德國血漿分離術合格條件的患者比例變化
 若 LDL-C >160 mg/dL (4.2 mmol/L)，則視該患者符合德國血漿分離術合格條件的主要 CVD 預防
 若 LDL-C >120 mg/dL (3.1 mmol/L)，則視該患者符合德國血漿分離術合格條件的次要 CVD 預防
• HoFH 基因型狀態與脂質參數間的探索性關係

(一) 試驗之主要納入與排除條件：
受試者必須符合下列標準才有資格納入本試驗：
1. 在篩選就診時年齡 ≥18 歲的男性和女性 (台灣僅納入年滿20歲的受試者)。
2. 根據至少下列 1 項基因型或臨床標準確診為 HoFH（所有接受 LDL 血漿析離術的受試者都必須根據基因型確診）：
a. 資料顯示兩個低密度脂蛋白受體 (LDLR) 對偶基因都有同合子或複合異型接合子突變
註：排除已知兩個 LDLR 對偶基因都帶有無效突變的受試者（請參閱排除條件）
b. 在 Apo B、PCSK9 或 LDLRAP1 存在同合子或複合異型接合子突變
c. 存在雙重異型接合子突變，即 LDLR、Apo B 或 PCSK9 對偶基因中不同基因上的突變
d. 未接受治療的 TC >500 mg/dL (12.93 mmol/L) 和 TG <300 mg/dL (3.39 mmol/L)
與
父母都有過 TC >250 mg/dL (6.46 mmol/L) 或在 10 歲之前有過皮膚或肌腱黃色瘤
3. 在篩選就診時正接受穩定劑量的斯達汀類藥物
註：無法耐受斯達汀類藥物或發現斯達汀類藥物無效的受試者可進入本試驗，但應在個案報告表 (CRF) 記錄原因。
4. 若正在進行 LDL 血漿析離術，必須在篩選至少 3 個月前開始接受 穩定每週（每 7 天）或每隔一週（每 14 天）時程的 LDL 血漿析離術，或維持穩定狀態至少 8 週
5. 願意在試驗期間維持穩定低脂或對心臟健康的飲食
6. 願意且能夠配合診間回診和試驗相關程序
7. 提供簽署的受試者同意書

符合下列任何一項條件的受試者將從本試驗排除：
1. 資料顯示兩個 LDLR 對偶基因都有無效突變的證據
2. 篩選就診前 10 週內使用過 PCSK9 抑制劑
3. 在篩選就診前背景醫療 LMT 未穩定至少 4 週（纖維酸類 fibrate 6 週、寡核苷酸類藥物 mipomersen 24 週、lomitapide 最大耐受劑量 12 週）
受試者可選擇進入選擇性導入期。一旦受試者在適當的時間下穩定接受其背景醫療 LMT，受試者有可能進入篩選期。
4. 在篩選就診前 LDL 血漿析離術排程／血漿析離術條件尚未穩定至少 8 週，或預期接下來 24 週的血漿析離術排程／療程會不穩定
受試者可選擇進入選擇性導入期。一旦受試者在適當的時間下穩定接受其背景脂質血漿析離術排程／療程，受試者有可能進入篩選期。
5. 使用已知會影響脂質的保健食品或成藥 (OTC) 療法，在篩選就診之前至少 4 週或篩選與隨機分配回診之間劑量／數量尚未穩定。
受試者可選擇進入選擇性導入期。一旦受試者在適當的時間下穩定接受其保健食品或 OTC 療法，受試者有可能進入篩選期。
6. 存在任何已知會影響血清脂質或脂蛋白、有臨床意義且控制不良的內分泌疾病。這可能包括新診斷（隨機分配回診 [第 0 週／第 1 天] 之前 3 個月內）糖尿病，或甲狀腺機能低下的徵象和症狀。
註：若在篩選之前補充療法的劑量已穩定至少 12 週，且在篩選就診時促甲狀腺激素 (TSH) 濃度在正常範圍內，則可納入接受甲狀腺素補充療法的受試者
7. 篩選就診（第 -2 週）之前 2 個月內體重不穩定（變異 >5 kg）
8. 篩選之前 4 週內開始新飲食或先前的飲食有重大變更
9. 長期使用全身性皮質類固醇，除非在隨機分配之前接受每日 10 mg prednisone 等效或較低劑量的穩定療程至少 6 週
註：局部、關節內、鼻腔、吸入式和眼睛類固醇療法不算是「全身性」療法，因此可以使用
10. 使用雌激素或睪固酮療法，除非療程已在篩選就診前過去 6 週內保持穩定，且試驗期間沒有計畫變更療程
11. 篩選就診時收縮血壓 >160 mmHg 或舒張血壓 >100 mmHg（允許 1 次重複測量）
12. 篩選就診時 LDL-C 濃度 <70 mg/dL (1.81 mmol/L)
13. 篩選就診前 3 個月內曾發生心肌梗塞、因不穩定型心絞痛而住院、冠狀動脈繞道術、經皮冠狀動脈介入治療、控制不良的心律不整、頸動脈手術或支架放置、中風、短暫性腦缺血、瓣膜替換手術、頸動脈血管再生手術、周邊血管疾病血管內程序或手術介入治療
14. 篩選前 12 個月內曾發生紐約心臟協會 (NYHA) IV 級的心衰竭
15. 過去 2 年內有癌症病史，但經適當治療的基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌、或子宮頸原位癌為例外
16. 在篩選就診之前 1 個月或 5 個半衰期（以較長者為準）內使用任何活性試驗性藥物
17. 病況／情況如：
• 在篩選時發現任何有臨床意義的異常，依試驗主持人或任何協同主持人判定會妨礙試驗安全完成或限制終點評估；例如重大全身性疾病、受試者預期壽命短
• 因任何原因試驗主持人或任何協同主持人認為不適合參加本試驗，例如：
 經認定無法符合特定試驗計畫書規定，例如排定的回診
 依據受試者或試驗主持人認定無法耐受注射
 直接參與執行試驗計畫書的試驗主持人或任何協同主持人、藥師、試驗協調員、其他試驗人員或其親戚等
 存在任何其他情況（例如地理或社會），無論實際或預期，使得試驗主持人認為將制約或限制受試者在試驗全程的參與
18. 篩選期間的實驗室結果（不包括隨機分配實驗室結果）：
• 篩選就診時 B 型肝炎表面抗原和／或 C 型肝炎抗體（同時有 HCV RNA 聚合酶連鎖反應陽性結果）
• 有生育能力的女性，其血清 β 人類絨毛膜促性腺激素 (hCG) 或尿液驗孕呈陽性
• 估計腎絲球濾過率 (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2（由中央實驗室計算）
• 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 大於 (>) 正常值上限 (ULN) 的 3 倍（允許 1 次重複檢測）
• 無法解釋的血清肌酸磷酸激酶 CPK >5 倍 ULN（允許 1 次重複檢測）
19. 已知對單株抗體治療過敏
20. 臨床試驗單位試驗團隊成員和／或其直系親屬
21. 懷孕或正在哺乳的女性
22. 在初始劑量／開始第一次治療前及整個試驗期間，不願意採用高度有效避孕方法之有生育能力*的女性。高度有效避孕措施包括：在篩選的 2 個或更多月經週期前開始穩定使用原理為抑制排卵的複方（雌激素和及黃體激素）荷爾蒙避孕法（口服、陰道內、經皮）或只含黃體激素的荷爾蒙避孕法（口服、注射、植入）；子宮內避孕器 (IUD)；子宮內荷爾蒙投藥系統 (IUS)；雙側輸卵管結紮術；由伴侶接受輸精管結紮；和／或禁慾**。
*更年期女性必須停經至少 12 個月，才會被視為無生育能力。資料顯示接受過子宮切除術或卵巢切除術的女性不需要進行懷孕測試和避孕。
**僅在定義為與試驗治療相關風險的完整期間禁絕異性間性行為時，禁慾才視為是高度有效的方法。