慢性B型肝炎病毒(HBV)感染

評估BRII-835(VIR-2218)和BRII-179(VBI-2601)合併療法的安全性、療效和劑量方案 評估BRII-835(VIR-2218)和BRII-179(VBI-2601)合併療法的抗病毒活性 探討PK並評估針對BRII-835(VIR-2218)的抗藥物抗體(ADA)評估對HBV專一性免疫標記的影響 評估對其他HBV專一性免疫反應的影響

BRII-179BRII-835

BRII-179
BRII-835

Injection
Injection

80 μg/mL
200 mg/mL

在第44週(A/B組)或第32週(C組)符合NrtI停用標準的參與者百分比
發生不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)的參與者人數(至第 96 週[A/B組]或第84週[C組])
臨床實驗室檢測、12導程心電圖(ECG)和生命徵象異常的參與者人數(至第96週[A/B組]或第84週[C組])

1. 在參與試驗前，提供已簽署並標註日期的書面受試者同意書(ICF)。
2. 12導程心電圖(ECG)在正常範圍內，或者由臨床試驗主持人判定，在篩選時沒有具臨床意義的異常。
3. 篩選時年齡為18歲(台灣只招募年齡? 20歲者)到60歲。
4. 女性參與者必須有陰性驗孕結果，或者經確認已停經的狀態。已停經狀態定義為12個月無月經，而且沒有其他醫學成因。具有生育能力的女性(WOCBP)必須在篩選時有陰性血清驗孕結果(由中央實驗室判定)，且在第1天時有陰性尿液驗孕結果、不得正在哺餵母乳，而且必須願意從施用試驗藥物的14天前、直到最後一次施用試驗藥物的12週後，使用高度有效的避孕方法。
5. 女性伴侶具有生育能力的男性參與者必須同意從施用試驗藥物當時開始，直到最後一次追蹤訪診為止，滿足下列其中一項避孕要求：接受輸精管結紮且有精液內無精蟲之證據，或者使用男用保險套且伴侶使用針對WOCBP列出的其中1個避孕選項。男性參與者也必須同意從施用最後一劑試驗藥物起12週內，避免捐贈精子。
6. 同意在試驗期間不捐血。
7. 身體質量指數? 18 kg/m2且 ? 32 kg/m2。
8. 慢性HBV感染，定義為血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性狀態持續? 6個月。參與者必須維持使用在篩選當時的同一種核?酸反轉錄?抑制劑(Nrtl)，直到其試驗參與結束為止，除非醫療上有必要作其他處理(即出現抗藥性)。
9. 在篩選前，必須接受由entecavir、tenofovir disproxil或tenofovir alafenamide組成的NrtI療法至少12個月，而且HBV-DNA ＜ 定量下限(LLOQ)至少6個月(可接受當地實驗室檢測結果)。
10. 篩選時HBsAg ＞ 150 IU/mL且＜ 3000 IU/mL。
11. 篩選時HBV DNA ＜ LLOQ IU/mL (由中央實驗室判定)。
12. 血清丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2x 正常值上限(ULN) (由中央實驗室判定)。針對經認定有誤的數值，在醫療監測者核准下，試驗篩選實驗室檢測可重複進行一次。
13. 同意從篩選當時起，直到最後一次施用試驗藥物的4週後，不增加體能活動。
14. 願意且能夠配合試驗程序和要求。1. 罹患慢性HBV感染以外任何有臨床意義的慢性醫療狀況，經試驗主持人認定使自願者不適合參加本試驗。
2. 在第一次施用試驗藥物的7天內，罹患任何有臨床意義的急性狀況，例如發燒(＞ 38°C)或急性呼吸疾病。
3. 罹患有意義的肝纖維化或肝硬化(定義為篩選時纖維化掃描[FibroScan]結果＞ 9千帕[kPa])，除非受試者有篩選前6個月內進行之FibroScan評估的結果或篩選前1年內進行之肝臟切片的結果，而可證實Metavir F3纖維化或F4肝硬化並不存在。如果受試者在上述時間範圍內曾接受這兩項程序，則應採用最近期的結果來決定受試資格。
4. 由試驗主持人評估在篩選前12個月內有藥物或酒精濫用的病史或證據，或者在篩選時有安非他命類、古柯鹼、美沙酮或鴉片類的陽性毒品篩檢結果，除非處方藥物可加以解釋；診斷和處方必須由試驗主持人核准。在用藥前篩檢結果必須由試驗主持人審查，以確認受試資格。
5. 有不耐受皮下(SC)或肌肉(IM)注射的病史。
6. 有基於慢性HBV感染以外任何成因而罹患有臨床意義之慢性肝病的病史。
7. 有肝臟代償不全的病史，包括腹水、肝性腦病變和/或食道或胃靜脈瘤。
8. 曾接種任何HBV疫苗(已核准或實驗性)。
9. 先前使用IFN-α或是pegylated-IFN-α治療
10. 在第1天訪診施用試驗藥物前30天內以及整個試驗參與期間，接受免疫抑制劑的治療(包括但不限於＞ 20 mg/日prednisolone或等效劑量之皮質類固醇)。
11. 已知有免疫功能障礙的病史，包括但不限於：
‧ 自體免疫疾病(例如：多發性硬化症、第一型糖尿病、重症肌無力、克隆氏症和其他發炎性腸病、乳糜瀉、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症[包括廣泛全身型和侷限皮膚型全身性硬化症或CREST症候群]、全身性硬化症、皮肌炎、多發性肌炎、類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、自體免疫甲狀腺炎(包括橋本氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲病或巴氏病、免疫性血小板低下紫斑症、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、乾癬、白斑、血管炎、Guillain Barre症候群、愛迪生氏病、貝爾氏麻痹，以及圓禿)；或者
‧ 原發性免疫缺乏疾病(例如：常見變異型免疫缺陷病、吞噬細胞功能不全及嗜中性白血球低下症候群，以及補體缺陷)；或者
‧ 次發性免疫缺乏疾病(例如：由人類免疫缺陷病毒[HIV]感染引起的後天免疫缺陷症候群、實體器官移植和脾臟切除所引起者)。
12. 處於懷孕或哺乳狀態。
13. 在第1天訪診施用試驗藥物前30天內以及整個試驗參與期間，接種減毒疫苗(例如：腮腺炎/麻疹/德國麻疹疫苗)。
14. 在第1天訪診施用試驗藥物前90天內曾接受輸血或免疫球蛋白，或很可能在試驗期間需要輸血。
15. 在第1天訪診施用試驗藥物前30天或5個藥物半衰期(以較長者為準)內，曾參加另一項使用研究性藥物或生物製劑的臨床試驗。受試者必須同意在參與本試驗期間任何時候(含追蹤期)，不參加任何其他試驗。
16. 在第1天訪診施用試驗藥物前30天內曾接受顆粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM CSF)或紅血球生成素(EPO)，或很可能在試驗期間需要接受GM CSF/EPO。
17. 先前或目前患有精神狀況，而無法配合試驗計畫書。具體而言，精神病患者、當前有自殺風險者，或過去5年內有自殺嘗試病史或跡象者將被排除。
18. 受試者有任何癌症病史而需要在隨機分配的5年內接受局部區域或全身性療法，或當前仍罹病。受試者若腫瘤已透過手術完全切除而且無疾病證據已超過3年，或者有低風險基底細胞癌的病史，將允許進入試驗(低風險定義為：1) 位置在軀幹、手臂、腿部、臉頰、額頭、太陽穴、頭皮、頸部或下巴；2) 大小＜ 2 cm；3) 結節狀或位於表淺位置；4) 治療後尚未復發的原發性癌症；5) 罹癌區域的邊緣清楚且平滑；且6) 並非位於神經內或神經周圍)。
19. 有任何皮膚異常或刺青，而會限制治療後的注射部位評估。
20. 已知對BRII-179 (VBI-2601)和/或siRNA/ GalNAc類藥物或其賦形劑過敏，或有其禁忌症。
21. 不願意或經試驗主持人認定無法配合試驗要求，包括使用合適的避孕方法。
22. 有人類免疫缺陷病毒(HIV)、C型肝炎病毒(HCV)或D型肝炎病毒的活動性感染。
23. 在施用試驗藥物前90天內，捐獻超過500 mL的血液。
24. 篩選時有腎功能障礙且腎絲球過濾率估計值(eGFR) ? 60 ml/min/1.73 m2。
25. 患有經試驗主持人判定未獲控制的糖尿病。
26. 患有未獲控制的高血壓(在診斷出高血壓並接受治療的受試者中，以及無高血壓診斷的受試者中，定義為篩選時在休息約10分鐘後進行2次測量所得的平均收縮壓? 150 mmHg或平均舒張壓? 95 mmHg)。
27. 有任何經試驗主持人認定有臨床意義的實驗室檢測異常。
28. 經診斷有晚期心臟衰竭(紐約心臟學會第III或IV級，或不穩定型心絞痛)。