計劃書編號C4221015
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT04607421
試驗執行中
2021-10-18 - 2026-11-22
Phase III
召募中8
ICD-10Z85.038
大腸其他惡性腫瘤之個人史
ICD-9V10.05
大腸惡性腫瘤病史
一項開放標示、多中心、隨機分配、第 3 期試驗，針對帶有 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌參與者，比較第一線 ENCORAFENIB 加上 CETUXIMAB併用或未併用化療，相對於標準照護療法併用安全性導入 ENCORAFENIB 和 CETUXIMAB 加上化療
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
輝瑞大藥廠股份有限公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2026/02/01
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
實際收案人數
0 召募中
適應症
帶有 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌
試驗目的
評估 encorafenib 加上 cetuximab (EC)，單獨使用或併用化療，與目前的標準照護化療相比，對於先前未經治療，患有 BRAF V600E 突變的 mCRC 參與者，是否可以改善臨床結果。
藥品名稱
膠囊劑
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
錠劑
輸注液
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
注射劑
錠劑
輸注液
主成份
Encorafenib
Cetuximab
Fluorouracil
Calcium folinate
Leucovorin calcium
Irinotecan hydrochloride
Oxaliplatin
Capecitabine
Bevacizumab
Cetuximab
Fluorouracil
Calcium folinate
Leucovorin calcium
Irinotecan hydrochloride
Oxaliplatin
Capecitabine
Bevacizumab
劑型
130
270
270
270
270
270
270
110
27C
270
270
270
270
270
270
110
27C
劑量
75 mg
5 mg/mL
50 mg/mL
10 mg/mL
350 mg
20 mg/mL
150 mg/ 500 mg
25 mg/mL
5 mg/mL
50 mg/mL
10 mg/mL
350 mg
20 mg/mL
150 mg/ 500 mg
25 mg/mL
評估指標
劑量限制毒性 (DLT) 的發生率
主要納入條件
納入條件
只有符合以下所有條件的參與者才有資格參與本試驗：
▪ 分子預篩選納入條件
年齡與性別：
a. SLI：簽署知情同意時，年齡 ≥ 18 歲的男性或女性參與者。
第 3 期與群組 3：在經授權的所有國家/地區，提供知情同意/贊同時，年齡≥16 歲的男性或女性參與者。在未授權納入青少年的國家/地區或試驗中心（例如德國），提供知情同意時，年齡 ≥ 18 歲的男性或女性參與者。
有關男性（第 10.4.1 節）和女性（第10.4.2 節）的生殖標準，請參閱附錄 4。
體重：
b. 體重 ≥40 公斤。
參與者類型和疾病特徵：
c. 組織學或細胞學上已確認患有大腸直腸腺癌的參與者。
d. 有第四期轉移性疾病證據的參與者。
註：只要基期時患有依據實體腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) 版本 1.1 的可測量疾病，則曾以治癒目的接受治療的寡轉移性疾病病人便可符合參與試驗的資格。寡轉移性大腸直腸癌的特性為疾病的轉移擴散有限。寡轉移性疾病定義為最多 3 個部位受累，有 5 個或有時更多的轉移性病灶，其解剖定位適合局部治療，從而治癒病人。
e. 能夠提供足量的代表性腫瘤檢體，以用於 BRAF V600E 突變狀態的中央檢測（請參閱第8.7.2 節）和腫瘤組織評估（請參閱第8.8.2 節）。
註：腫瘤檢體可以是庫存或新的（新收集的固定切片檢體），並且必須在福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織塊中，或提供至少包含 15 片未染色（中國大陸為至少 10 片），可分析的組織玻片。本組織檢體應從試驗納入前 2 年內進行的切片或手術中獲取。如果試驗委託者確定玻片足夠用於集中檢測，則可分析組織玻片少於所需數量的參與者可能被認為符合資格。
知情同意/贊同：
f. 如附錄 1 所述有能力簽署知情同意/贊同，其包含遵守受試者同意書 (ICD) 和本計畫書中列出的要求和限制。
註：如果當地法規允許，則受監護的 16 歲以上參與者可在其法定授權監護人的同意下參加。在適當的時候，所有的討論都將包含青少年參與者（請參閱第10.1.3 節）。
▪ 篩選納入條件
參與者類型和疾病特徵：
g. 符合所有分子預篩選納入條件的參與者。
h. 願意並能夠遵守所有排定的回診、治療計畫、實驗室檢測、生活型態考量和其他試驗程序的參與者。
i. 腫瘤組織或血液中存在 BRAF V600E 突變（例如游離去氧核醣核酸基因檢測）。以下是可接受的：
• 於篩選前任何時間，使用腫瘤組織或血液進行當地實驗室檢測（僅限以聚合酶鏈鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的方法）。
• 在篩選期間，僅使用腫瘤組織（而非血液）進行中央實驗室分析。
註：對於根據當地 BRAF 突變檢測而納入的參與者，必須在簽署受試者同意書 (ICD) 後，儘速將腫瘤檢體送交至中央實驗室進行 BRAF 檢測。必須在第一劑試驗治療的後的 30 天內確認 BRAF 的狀態。
j. 試驗主持人必須在第 1 週期第 1 天 (SLI) 或隨機分配日期（第 3 期與群組 3）之前取得足量的腫瘤組織（原發性或轉移性、留存或新取得），以送交中央實驗室，用於確認 BRAF V600E（請參閱第8.7.2 節）和腫瘤組織評估（請參
閱第8.8.2 節）。檢體必須是福馬林固定石蠟包埋組織，或至少 15 片未染色（中國大陸為至少 10 片），帶陽離子電荷的玻片，其中包含近期切割的 4-5微米切片。本組織檢體應從試驗納入前 2 年內進行的切片或手術中獲取。如果試驗委託者確定玻片足夠用於中央檢測，則可分析組織玻片少於所需數量的參與者可能被認為符合資格。
註：一旦由中央實驗室判定 BRAF V600E 突變狀態（腫瘤組織），將以該結果確認資格。將無需重複進行檢測。
註：中央實驗室缺乏對 BRAF V600E 的確認，可能是因為當地檢測與中央實驗室結果不一致（當地檢測結果可能為偽陽性），或因為中央檢測檢體不足或條件不佳（結果不確定）所致。其他資訊請參閱第 8.7.2 節。
註：檢體被確認為數量不足，或中央檢測呈不確定性結果的參與者，可以提交額外腫瘤檢體進行檢測。
a. 先前接受過 ≤1 (SLI) 或未曾接受過（第 3 期與群組 3）轉移性疾病全身療程的參與者。
註：先前曾在第一線治療中接受過以 oxaliplatin 為主之療程的 SLI 參與者，將被納入 FOLFIRI 併用組別（群組 1），而先前曾在第一線治療中接受過irinotecan 的參與者，將被納入 mFOLFOX6 合併群組（群組 2）。
註：患有早期疾病（例如第一至第三期）的病人於接受手術治療後接著進行化療（例如輔助性治療），或者不論是否接受放射治療，先前均接受過全身前導性療法，或者在最後一劑化療後的 6 個月期間或之內，均出現新的病灶或疾病復發的證據，則會被視為患有先前已接受過 1 次全身性療法的轉移性疾病。
b. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 日常體能狀態為 0 或 1。
c. 由試驗主持人評估並透過可用的基準期掃描證明，試驗第 3 期與群組 3 中的可測量疾病，以及 SLI 中《實體腫瘤反應評估標準》第 1.1 版中的可測量或不可測量，但可評估的疾病。
註：基準期掃描定義為，第一劑的日期 (SLI) 或隨機分配日期（第 3 期與群組 3）之前的最後一次掃描（第 9.4.1 節）。
註：必須將基期掃描送交中央放射學廠商，由 BICR 進行評估。
d. 篩選時具有符合下列條件的足夠骨髓功能：
• 絕對嗜中性白血球數 (ANC) ≥1.5 × 109/L；
• 血小板 ≥100 × 109/L；
• 血紅素 ≥9.0 g/dL（輸血或未輸血）。
a. 篩選時具有符合下列條件的肝臟和腎臟功能：
• 血清總膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN) 和 ＜2 mg/dL。
註：如果直接（結合型）膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限，且間接（非結合型）膽紅素 ≤4.25 倍正常值上限，則允許總膽紅素 ＞1.5 倍正常值上限。
註：若參與者因非肝臟原因（例如：溶血、血腫）發生高膽紅素血症，可在與醫療監測員討論並取得同意後納入。
• 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2.5 倍正常值上限，或者若有肝轉移，則為 ≤ 5 倍正常值上限。
• 具有適當的腎功能，定義為根據 Cockcroft Gault 公式，或供肌酸酐清除率分析用的 24 小時尿液收集，或根據當地機構標準方法，所估算之肌酸酐清除率 ≥50 毫升/分鐘。
• 具有適當的電解質，定義為機構正常範圍內的血清鉀離子和鎂離子濃度。註：將允許以補充治療達到適當的電解質濃度。
• 能夠吞嚥、保留和吸收口服藥物。
只有符合以下所有條件的參與者才有資格參與本試驗：
▪ 分子預篩選納入條件
年齡與性別：
a. SLI：簽署知情同意時，年齡 ≥ 18 歲的男性或女性參與者。
第 3 期與群組 3：在經授權的所有國家/地區，提供知情同意/贊同時，年齡≥16 歲的男性或女性參與者。在未授權納入青少年的國家/地區或試驗中心（例如德國），提供知情同意時，年齡 ≥ 18 歲的男性或女性參與者。
有關男性（第 10.4.1 節）和女性（第10.4.2 節）的生殖標準，請參閱附錄 4。
體重：
b. 體重 ≥40 公斤。
參與者類型和疾病特徵：
c. 組織學或細胞學上已確認患有大腸直腸腺癌的參與者。
d. 有第四期轉移性疾病證據的參與者。
註：只要基期時患有依據實體腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) 版本 1.1 的可測量疾病，則曾以治癒目的接受治療的寡轉移性疾病病人便可符合參與試驗的資格。寡轉移性大腸直腸癌的特性為疾病的轉移擴散有限。寡轉移性疾病定義為最多 3 個部位受累，有 5 個或有時更多的轉移性病灶，其解剖定位適合局部治療，從而治癒病人。
e. 能夠提供足量的代表性腫瘤檢體，以用於 BRAF V600E 突變狀態的中央檢測（請參閱第8.7.2 節）和腫瘤組織評估（請參閱第8.8.2 節）。
註：腫瘤檢體可以是庫存或新的（新收集的固定切片檢體），並且必須在福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織塊中，或提供至少包含 15 片未染色（中國大陸為至少 10 片），可分析的組織玻片。本組織檢體應從試驗納入前 2 年內進行的切片或手術中獲取。如果試驗委託者確定玻片足夠用於集中檢測，則可分析組織玻片少於所需數量的參與者可能被認為符合資格。
知情同意/贊同：
f. 如附錄 1 所述有能力簽署知情同意/贊同，其包含遵守受試者同意書 (ICD) 和本計畫書中列出的要求和限制。
註：如果當地法規允許，則受監護的 16 歲以上參與者可在其法定授權監護人的同意下參加。在適當的時候，所有的討論都將包含青少年參與者（請參閱第10.1.3 節）。
▪ 篩選納入條件
參與者類型和疾病特徵：
g. 符合所有分子預篩選納入條件的參與者。
h. 願意並能夠遵守所有排定的回診、治療計畫、實驗室檢測、生活型態考量和其他試驗程序的參與者。
i. 腫瘤組織或血液中存在 BRAF V600E 突變（例如游離去氧核醣核酸基因檢測）。以下是可接受的：
• 於篩選前任何時間，使用腫瘤組織或血液進行當地實驗室檢測（僅限以聚合酶鏈鎖反應 (polymerase chain reaction, PCR) 或次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 為基礎的方法）。
• 在篩選期間，僅使用腫瘤組織（而非血液）進行中央實驗室分析。
註：對於根據當地 BRAF 突變檢測而納入的參與者，必須在簽署受試者同意書 (ICD) 後，儘速將腫瘤檢體送交至中央實驗室進行 BRAF 檢測。必須在第一劑試驗治療的後的 30 天內確認 BRAF 的狀態。
j. 試驗主持人必須在第 1 週期第 1 天 (SLI) 或隨機分配日期（第 3 期與群組 3）之前取得足量的腫瘤組織（原發性或轉移性、留存或新取得），以送交中央實驗室，用於確認 BRAF V600E（請參閱第8.7.2 節）和腫瘤組織評估（請參
閱第8.8.2 節）。檢體必須是福馬林固定石蠟包埋組織，或至少 15 片未染色（中國大陸為至少 10 片），帶陽離子電荷的玻片，其中包含近期切割的 4-5微米切片。本組織檢體應從試驗納入前 2 年內進行的切片或手術中獲取。如果試驗委託者確定玻片足夠用於中央檢測，則可分析組織玻片少於所需數量的參與者可能被認為符合資格。
註：一旦由中央實驗室判定 BRAF V600E 突變狀態（腫瘤組織），將以該結果確認資格。將無需重複進行檢測。
註：中央實驗室缺乏對 BRAF V600E 的確認，可能是因為當地檢測與中央實驗室結果不一致（當地檢測結果可能為偽陽性），或因為中央檢測檢體不足或條件不佳（結果不確定）所致。其他資訊請參閱第 8.7.2 節。
註：檢體被確認為數量不足，或中央檢測呈不確定性結果的參與者，可以提交額外腫瘤檢體進行檢測。
a. 先前接受過 ≤1 (SLI) 或未曾接受過（第 3 期與群組 3）轉移性疾病全身療程的參與者。
註：先前曾在第一線治療中接受過以 oxaliplatin 為主之療程的 SLI 參與者，將被納入 FOLFIRI 併用組別（群組 1），而先前曾在第一線治療中接受過irinotecan 的參與者，將被納入 mFOLFOX6 合併群組（群組 2）。
註：患有早期疾病（例如第一至第三期）的病人於接受手術治療後接著進行化療（例如輔助性治療），或者不論是否接受放射治療，先前均接受過全身前導性療法，或者在最後一劑化療後的 6 個月期間或之內，均出現新的病灶或疾病復發的證據，則會被視為患有先前已接受過 1 次全身性療法的轉移性疾病。
b. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 日常體能狀態為 0 或 1。
c. 由試驗主持人評估並透過可用的基準期掃描證明，試驗第 3 期與群組 3 中的可測量疾病，以及 SLI 中《實體腫瘤反應評估標準》第 1.1 版中的可測量或不可測量，但可評估的疾病。
註：基準期掃描定義為，第一劑的日期 (SLI) 或隨機分配日期（第 3 期與群組 3）之前的最後一次掃描（第 9.4.1 節）。
註：必須將基期掃描送交中央放射學廠商，由 BICR 進行評估。
d. 篩選時具有符合下列條件的足夠骨髓功能：
• 絕對嗜中性白血球數 (ANC) ≥1.5 × 109/L；
• 血小板 ≥100 × 109/L；
• 血紅素 ≥9.0 g/dL（輸血或未輸血）。
a. 篩選時具有符合下列條件的肝臟和腎臟功能：
• 血清總膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN) 和 ＜2 mg/dL。
註：如果直接（結合型）膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限，且間接（非結合型）膽紅素 ≤4.25 倍正常值上限，則允許總膽紅素 ＞1.5 倍正常值上限。
註：若參與者因非肝臟原因（例如：溶血、血腫）發生高膽紅素血症，可在與醫療監測員討論並取得同意後納入。
• 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶(aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2.5 倍正常值上限，或者若有肝轉移，則為 ≤ 5 倍正常值上限。
• 具有適當的腎功能，定義為根據 Cockcroft Gault 公式，或供肌酸酐清除率分析用的 24 小時尿液收集，或根據當地機構標準方法，所估算之肌酸酐清除率 ≥50 毫升/分鐘。
• 具有適當的電解質，定義為機構正常範圍內的血清鉀離子和鎂離子濃度。註：將允許以補充治療達到適當的電解質濃度。
• 能夠吞嚥、保留和吸收口服藥物。
主要排除條件
排除條件
參與者如果符合以下任一條件，則不得參加本試驗：
▪ 分子預篩選排除條件
醫療狀況：
• 可能增加試驗參與風險的其他醫學或精神病症，包括最近（過去一年內）或當前有自殺意念／行為或實驗室檢測異常，或由試驗主持人判斷，參與者不適合參與試驗。
• 急性或慢性胰臟炎的存在。
• 腦膜病。
• 慢性發炎性腸病的病史，需要在隨機分配前 ≤12 個月進行醫療介入（免疫調節或免疫抑制藥物或手術）。
• 已知患有二氫嘧啶去氫酶 (DPD) 缺乏症； 請參考當地 fluorouracil 或capecitabine 藥品仿單或當地臨床指引，以獲得在開始治療前的 DPD 狀態建議。
• 吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 或已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型：
• SLI：SLI 群組 1 (EC + FOLFIRI) 將排除具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子UGT1A1*6/*28 基因型紀錄的參與者。
• 第 3 期：所有具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型紀錄的參與者，可能會被納入，但是如果被隨機分配至對照組，則可能不會接受 FOLFOXIRI。
• 群組 3：群組 3 D 組與 E 組（EC + FOLFIRI 和 FOLFIRI ± bevacizumab）
將排除具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型記錄的參與者。
其他排除條件：
• 直接參與試驗進行的試驗主持人試驗中心工作人員或輝瑞大藥廠員工，以及受試驗主持人監督的試驗中心工作人員及其各自的家人。
• RAS 突變或 RAS 突變狀態未知的大腸直腸腺癌。
• 局部確認的 dMMR 或 MSI-H 大腸直腸癌或未知的 MSI/MMR 狀態。如果參與者是局部確認的 dMMR 或 MSI-H，並且因先前既有的醫療狀況而無法接受免疫檢查點抑制劑治療，可能會將其納入。
▪ 篩選排除條件
醫療狀況：
• 胃腸功能受損（例如無法控制的噁心、嘔吐或腹瀉，吸收不良症候群、小腸切除術），或可能會顯著改變口服試驗治療的吸收，或或近期曾有顯示目前或即將發生腸阻塞的腸道功能改變。
• 具有臨床意義的心血管疾病，包括以下任何一項：
• 隨機分配前 ≤6 個月的急性心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群（包括不穩定型心絞痛、冠狀動脈繞道術、冠狀動脈成形術或支架置放術）的病史；
• 需要治療的充血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 2 級及以上）；
• 具有臨床意義的心律不整近期病史（隨機分配前 1 年內）或目前患有具有臨床意義的心律不整（包括不受控制的心房顫動，或不受控制的陣發性上心室頻脈）；
• 隨機分配前 ≤12 週，出現血栓栓塞或腦中風病史。範例包括短暫性腦缺血發作、腦中風、具有血液動力學意義（即大量或亞大量）的深靜脈栓塞或肺栓塞。
註：允許納入患有未導致血液動力學不穩定之深層血管栓塞或肺栓塞的參與者，前提是其已接受抗凝血劑的穩定劑量至少 4 週。
註：可納入有留置導管（包括周邊置入中心靜脈導管 [PICC] 管線）或其他程序相關之血栓栓塞事件的參與者。
• 三次連續的平均 QTcF 間期 ≥480 毫秒，或有延長 QT 症候群病史。
註：患有束支傳導阻滯 (BBB) 或有植入心臟節律器的參與者，可在諮詢過試驗委託者後被納入試驗。
• 先天性長 QT 症候群 (LQTS)。
• 有活動性非感染性肺炎的證據。
• 在開始試驗治療前的 2 週內，出現慢性人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染、B 型肝炎或 C 型肝炎（請參見下文）的活動性和不受控制之細菌或病毒感染的證
據，特定狀況除外，如下所述。
• 除非符合以下所有條件，否則對人類免疫缺乏病毒呈陽性的參與者不符合資格：
• 無禁忌症的高度活動性抗反轉錄病毒療法之穩定療程（請參閱第 6.5 節）；
• 無須併用抗生素或抗真菌劑以預防伺機性感染；
• CD4 計數 ＞250 顆細胞/mcL，並且在以標準聚合酶鏈鎖反應為主的檢測中，未偵測到人類免疫缺乏病毒的病毒量。
1. 活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎的感染
• 活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染定義為以下其中任何一種：
• B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性 (+)，B 型肝炎病毒 (HBV) 去氧核醣核酸 (DNA)＞200 IU/mL；
• HBsAg (+)，HBV DNA ≤200 IU/mL，且丙胺酸轉胺酶/天門冬胺酸轉胺酶濃度持續或間歇升高（即，高於正常範圍），和/或肝臟切片顯示慢性肝炎合併中度或重度壞死性發炎。
註：具有 B 型肝炎表面抗原陰性 (-)、B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性的參與者符合資格，應根據當地標準照護進行監測/治療。
• 活動性 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染定義為：
• C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性；和
• 存在 C 型肝炎病毒核醣核酸。
2. 目前同時患有或先前曾在進入試驗後 2 年內患有其他惡性腫瘤，但不包括曾接受治癒性治療的基底或鱗狀細胞皮膚癌、前列腺上皮內瘤、子宮頸原位癌、Bowen 氏症，或 Gleason 分數 ≤ 6 分的前列腺癌。若參與者曾患有已接受治癒性
治療的其他未列出惡性腫瘤，且復發風險甚低，也可在經醫療監測員審查及核准後，被視為符合資格。
3. 任何先前抗癌療法後產生殘餘《常見不良事件評價標準》≥ 第 2 級毒性，出現第 2 級禿髮，或第 2 級神經病變者除外。
註：患有神經毒性 ≥ 第 2 級的參與者，被排除在 SLI 時接受 mFOLFOX 6治療外，也完全被排除在第 3 期治療外。
先前／併用療法：
4. SLI：使用以下任何一種方法進行治療：
• 同時含有 oxaliplatin 和 irinotecan 的先前全身性療程（ 例如FOLFOXIRI）。
• 在開始試驗治療前，應在短於該治療週期長度的時間內進行週期性化療（例如 6 週的 nitrosourea、mitomycin-C）。
• 除 bevacizumab 或 aflibercept 外的生物療法（例如抗體），持續性或間歇性小分子治療劑，或在開始試驗治療前 ≤5 個半衰期 (t1/2) 或 ≤4 週（以較短者為準）時間內的任何其他試驗性藥物。
• 開始試驗治療前 ≤3 週接受 bevacizumab 或 aflibercept 治療。
5. 篩選前曾接受任何選擇性 BRAF 抑制劑（例如 encorafenib、dabrafenib、vemurafenib、XL281/BMS-908662）或任何表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑（例如 cetuximab、panitumumab）治療。
6. 在開始試驗介入治療前 ≤ 1 週內，曾使用屬於 CYP3A4/5 中效或强效抑制劑或誘導劑的任何禁用藥物（包括草藥）、補充劑或食物（第 6.5.1.2 節）。
7. 納入／隨機分配前 ≤ 4 週內曾完成大手術或放射治療，或包含 ＞ 30% 骨髓的放射療法。
先前／合併臨床試驗經歷：
8. 在本試驗第一劑試驗介入治療前 30 天（或依當地要求決定）或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）曾使用試驗性藥物（例如：藥物或疫苗）（以時間較長者為準）。
其他排除條件：
9. 已符合任何分子預篩選排除條件。
10. 篩選期間有資料顯示臨床上疾病惡化（例如體能狀態惡化、臨床症狀或具有臨床意義的實驗室參數顯示疾病惡化）或影像學顯示疾病惡化。
11. 有症狀的腦部轉移。
註：允許納入在未使用皮質類固醇和抗癲癇療法情況下無症狀的參與者，不論是否曾為此病症接受治療。腦部轉移必須在隨機分配前維持穩定 ≥ 4 週。
12. 已知有接受 cetuximab 的禁忌症，包括過敏症，或無法耐受 cetuximab 最高劑量 500 mg/m2 的毒性。
13. 在預定劑量下，已知對於試驗治療的任何成分或其賦形劑敏感或有禁忌症。
14. 已知對計劃劑量之對照組任何成分為禁忌症；請參考最新的當地仿單（如適用）。
15. 依據乙型絨毛膜促性腺激素 (β-human chorionic gonadotropin, β-hCG) 實驗室檢測結果呈陽性而確認懷孕，或正在哺乳。
o 生活型態考量
開始試驗介入治療之前，試驗主持人或其指定人員將與參與者討論保留生育力策略。
▪ 避孕方式
鑑於 encorafenib 可能誘發 CYP3A4（參閱第 6.5.1.2 節），因此在 SLI、A 組、B 組和群組 3 D 組中接受治療的參與者限定併用其他高效或可接受的方法之下，方可使用荷爾蒙製劑（包括但不限於避孕貼片；陰道環；口服、注射或植入式避孕藥）。試驗主持人或其指定人員在與參與者諮商後，將確認參與者已從允許的避孕方法清單中為個別參與者及其伴侶選擇了合適的避孕方法（參見附錄 4 第 10.4.4 節)，並將確認已向參與者說明其一致和正確使用方式。在試驗活動時間表 (SoA) 所指定的時間點，試驗主持人或其指定人員將告知參與者需要一致地和正確地使用高度有效的避孕方式，並在參與者病歷中記錄對話和參與者的確認（參與者需要確認其一致和正確使用至少一種選定的避孕方法）。建議在最後一劑試驗介入治療後追蹤參與者的避孕方式使用情況，女性為 9 個月，男性為 6 個月。也可以在家中進行適當的檢測，這樣即使參與者不再定期前來試驗中心，也可以保證對成功避孕方式的監測。此外，如果中止所選的避孕方法，或者如果參與者或其伴侶已知或懷疑懷（受）孕，試驗主持人或其指定人員將指示參與者立即致電。
▪ 餐飲和飲食限制
在整個試驗期間，接受安全性導入 (SLI) 治療的A 組、B 組和 D 組參與者最好在第一劑試驗介入治療前 7 天，必須避免食用葡萄柚、石榴、楊桃、酸橙或含有前述各種果汁的產品，因為 CYP3A4 可能與 encorafenib 相互作用（第 6.5 節）。允許使用柳橙汁。
▪ 光敏感性
參與者應避免長時間暴露在紫外線下，並且於接受 5-FU 時在戶外時應穿著遮光衣物、塗抹防曬產品和配戴太陽眼鏡。
▪ 篩選失敗
篩選失敗定義為參與者同意/贊同參與臨床試驗但隨後未被納入試驗。我們需要最基本的篩選失敗資訊集，以確保通報篩選失敗參與者的透明度，並符合 CONSORT 發表要求和回應主管機關的詢問。最基本資訊包括人口統計學資料、篩選失敗詳情、資格標準和任何嚴重不良事件 (SAE)。對於分子預篩選失敗，我們將報告在分子預篩選或篩選期間，可能與試驗程序相關之不良事件 (AE) 或 SAE 的可用當地 BRAF 檢測結果。如果試驗主持人認為結果有誤，可以在篩選期間重複進行結果不符合資格要求的檢測。此外，如果試驗主持人認為資格狀態發生變化，篩選為失敗（篩選失敗）的參與者可
重複篩選過程 1 次。
參與者如果符合以下任一條件，則不得參加本試驗：
▪ 分子預篩選排除條件
醫療狀況：
• 可能增加試驗參與風險的其他醫學或精神病症，包括最近（過去一年內）或當前有自殺意念／行為或實驗室檢測異常，或由試驗主持人判斷，參與者不適合參與試驗。
• 急性或慢性胰臟炎的存在。
• 腦膜病。
• 慢性發炎性腸病的病史，需要在隨機分配前 ≤12 個月進行醫療介入（免疫調節或免疫抑制藥物或手術）。
• 已知患有二氫嘧啶去氫酶 (DPD) 缺乏症； 請參考當地 fluorouracil 或capecitabine 藥品仿單或當地臨床指引，以獲得在開始治療前的 DPD 狀態建議。
• 吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 或已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型：
• SLI：SLI 群組 1 (EC + FOLFIRI) 將排除具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子UGT1A1*6/*28 基因型紀錄的參與者。
• 第 3 期：所有具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28 或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型紀錄的參與者，可能會被納入，但是如果被隨機分配至對照組，則可能不會接受 FOLFOXIRI。
• 群組 3：群組 3 D 組與 E 組（EC + FOLFIRI 和 FOLFIRI ± bevacizumab）
將排除具有吉伯特氏症候群，或具有已知同型合子 UGT1A1*28/*28或 UGT1A1*6/*6 基因型，或雙重異型合子 UGT1A1*6/*28 基因型記錄的參與者。
其他排除條件：
• 直接參與試驗進行的試驗主持人試驗中心工作人員或輝瑞大藥廠員工，以及受試驗主持人監督的試驗中心工作人員及其各自的家人。
• RAS 突變或 RAS 突變狀態未知的大腸直腸腺癌。
• 局部確認的 dMMR 或 MSI-H 大腸直腸癌或未知的 MSI/MMR 狀態。如果參與者是局部確認的 dMMR 或 MSI-H，並且因先前既有的醫療狀況而無法接受免疫檢查點抑制劑治療，可能會將其納入。
▪ 篩選排除條件
醫療狀況：
• 胃腸功能受損（例如無法控制的噁心、嘔吐或腹瀉，吸收不良症候群、小腸切除術），或可能會顯著改變口服試驗治療的吸收，或或近期曾有顯示目前或即將發生腸阻塞的腸道功能改變。
• 具有臨床意義的心血管疾病，包括以下任何一項：
• 隨機分配前 ≤6 個月的急性心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群（包括不穩定型心絞痛、冠狀動脈繞道術、冠狀動脈成形術或支架置放術）的病史；
• 需要治療的充血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 2 級及以上）；
• 具有臨床意義的心律不整近期病史（隨機分配前 1 年內）或目前患有具有臨床意義的心律不整（包括不受控制的心房顫動，或不受控制的陣發性上心室頻脈）；
• 隨機分配前 ≤12 週，出現血栓栓塞或腦中風病史。範例包括短暫性腦缺血發作、腦中風、具有血液動力學意義（即大量或亞大量）的深靜脈栓塞或肺栓塞。
註：允許納入患有未導致血液動力學不穩定之深層血管栓塞或肺栓塞的參與者，前提是其已接受抗凝血劑的穩定劑量至少 4 週。
註：可納入有留置導管（包括周邊置入中心靜脈導管 [PICC] 管線）或其他程序相關之血栓栓塞事件的參與者。
• 三次連續的平均 QTcF 間期 ≥480 毫秒，或有延長 QT 症候群病史。
註：患有束支傳導阻滯 (BBB) 或有植入心臟節律器的參與者，可在諮詢過試驗委託者後被納入試驗。
• 先天性長 QT 症候群 (LQTS)。
• 有活動性非感染性肺炎的證據。
• 在開始試驗治療前的 2 週內，出現慢性人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染、B 型肝炎或 C 型肝炎（請參見下文）的活動性和不受控制之細菌或病毒感染的證
據，特定狀況除外，如下所述。
• 除非符合以下所有條件，否則對人類免疫缺乏病毒呈陽性的參與者不符合資格：
• 無禁忌症的高度活動性抗反轉錄病毒療法之穩定療程（請參閱第 6.5 節）；
• 無須併用抗生素或抗真菌劑以預防伺機性感染；
• CD4 計數 ＞250 顆細胞/mcL，並且在以標準聚合酶鏈鎖反應為主的檢測中，未偵測到人類免疫缺乏病毒的病毒量。
1. 活動性 B 型肝炎或 C 型肝炎的感染
• 活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染定義為以下其中任何一種：
• B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性 (+)，B 型肝炎病毒 (HBV) 去氧核醣核酸 (DNA)＞200 IU/mL；
• HBsAg (+)，HBV DNA ≤200 IU/mL，且丙胺酸轉胺酶/天門冬胺酸轉胺酶濃度持續或間歇升高（即，高於正常範圍），和/或肝臟切片顯示慢性肝炎合併中度或重度壞死性發炎。
註：具有 B 型肝炎表面抗原陰性 (-)、B 型肝炎核心抗體 (HBcAb) 陽性的參與者符合資格，應根據當地標準照護進行監測/治療。
• 活動性 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染定義為：
• C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體陽性；和
• 存在 C 型肝炎病毒核醣核酸。
2. 目前同時患有或先前曾在進入試驗後 2 年內患有其他惡性腫瘤，但不包括曾接受治癒性治療的基底或鱗狀細胞皮膚癌、前列腺上皮內瘤、子宮頸原位癌、Bowen 氏症，或 Gleason 分數 ≤ 6 分的前列腺癌。若參與者曾患有已接受治癒性
治療的其他未列出惡性腫瘤，且復發風險甚低，也可在經醫療監測員審查及核准後，被視為符合資格。
3. 任何先前抗癌療法後產生殘餘《常見不良事件評價標準》≥ 第 2 級毒性，出現第 2 級禿髮，或第 2 級神經病變者除外。
註：患有神經毒性 ≥ 第 2 級的參與者，被排除在 SLI 時接受 mFOLFOX 6治療外，也完全被排除在第 3 期治療外。
先前／併用療法：
4. SLI：使用以下任何一種方法進行治療：
• 同時含有 oxaliplatin 和 irinotecan 的先前全身性療程（ 例如FOLFOXIRI）。
• 在開始試驗治療前，應在短於該治療週期長度的時間內進行週期性化療（例如 6 週的 nitrosourea、mitomycin-C）。
• 除 bevacizumab 或 aflibercept 外的生物療法（例如抗體），持續性或間歇性小分子治療劑，或在開始試驗治療前 ≤5 個半衰期 (t1/2) 或 ≤4 週（以較短者為準）時間內的任何其他試驗性藥物。
• 開始試驗治療前 ≤3 週接受 bevacizumab 或 aflibercept 治療。
5. 篩選前曾接受任何選擇性 BRAF 抑制劑（例如 encorafenib、dabrafenib、vemurafenib、XL281/BMS-908662）或任何表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑（例如 cetuximab、panitumumab）治療。
6. 在開始試驗介入治療前 ≤ 1 週內，曾使用屬於 CYP3A4/5 中效或强效抑制劑或誘導劑的任何禁用藥物（包括草藥）、補充劑或食物（第 6.5.1.2 節）。
7. 納入／隨機分配前 ≤ 4 週內曾完成大手術或放射治療，或包含 ＞ 30% 骨髓的放射療法。
先前／合併臨床試驗經歷：
8. 在本試驗第一劑試驗介入治療前 30 天（或依當地要求決定）或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）曾使用試驗性藥物（例如：藥物或疫苗）（以時間較長者為準）。
其他排除條件：
9. 已符合任何分子預篩選排除條件。
10. 篩選期間有資料顯示臨床上疾病惡化（例如體能狀態惡化、臨床症狀或具有臨床意義的實驗室參數顯示疾病惡化）或影像學顯示疾病惡化。
11. 有症狀的腦部轉移。
註：允許納入在未使用皮質類固醇和抗癲癇療法情況下無症狀的參與者，不論是否曾為此病症接受治療。腦部轉移必須在隨機分配前維持穩定 ≥ 4 週。
12. 已知有接受 cetuximab 的禁忌症，包括過敏症，或無法耐受 cetuximab 最高劑量 500 mg/m2 的毒性。
13. 在預定劑量下，已知對於試驗治療的任何成分或其賦形劑敏感或有禁忌症。
14. 已知對計劃劑量之對照組任何成分為禁忌症；請參考最新的當地仿單（如適用）。
15. 依據乙型絨毛膜促性腺激素 (β-human chorionic gonadotropin, β-hCG) 實驗室檢測結果呈陽性而確認懷孕，或正在哺乳。
o 生活型態考量
開始試驗介入治療之前，試驗主持人或其指定人員將與參與者討論保留生育力策略。
▪ 避孕方式
鑑於 encorafenib 可能誘發 CYP3A4（參閱第 6.5.1.2 節），因此在 SLI、A 組、B 組和群組 3 D 組中接受治療的參與者限定併用其他高效或可接受的方法之下，方可使用荷爾蒙製劑（包括但不限於避孕貼片；陰道環；口服、注射或植入式避孕藥）。試驗主持人或其指定人員在與參與者諮商後，將確認參與者已從允許的避孕方法清單中為個別參與者及其伴侶選擇了合適的避孕方法（參見附錄 4 第 10.4.4 節)，並將確認已向參與者說明其一致和正確使用方式。在試驗活動時間表 (SoA) 所指定的時間點，試驗主持人或其指定人員將告知參與者需要一致地和正確地使用高度有效的避孕方式，並在參與者病歷中記錄對話和參與者的確認（參與者需要確認其一致和正確使用至少一種選定的避孕方法）。建議在最後一劑試驗介入治療後追蹤參與者的避孕方式使用情況，女性為 9 個月，男性為 6 個月。也可以在家中進行適當的檢測，這樣即使參與者不再定期前來試驗中心，也可以保證對成功避孕方式的監測。此外，如果中止所選的避孕方法，或者如果參與者或其伴侶已知或懷疑懷（受）孕，試驗主持人或其指定人員將指示參與者立即致電。
▪ 餐飲和飲食限制
在整個試驗期間，接受安全性導入 (SLI) 治療的A 組、B 組和 D 組參與者最好在第一劑試驗介入治療前 7 天，必須避免食用葡萄柚、石榴、楊桃、酸橙或含有前述各種果汁的產品，因為 CYP3A4 可能與 encorafenib 相互作用（第 6.5 節）。允許使用柳橙汁。
▪ 光敏感性
參與者應避免長時間暴露在紫外線下，並且於接受 5-FU 時在戶外時應穿著遮光衣物、塗抹防曬產品和配戴太陽眼鏡。
▪ 篩選失敗
篩選失敗定義為參與者同意/贊同參與臨床試驗但隨後未被納入試驗。我們需要最基本的篩選失敗資訊集，以確保通報篩選失敗參與者的透明度，並符合 CONSORT 發表要求和回應主管機關的詢問。最基本資訊包括人口統計學資料、篩選失敗詳情、資格標準和任何嚴重不良事件 (SAE)。對於分子預篩選失敗，我們將報告在分子預篩選或篩選期間，可能與試驗程序相關之不良事件 (AE) 或 SAE 的可用當地 BRAF 檢測結果。如果試驗主持人認為結果有誤，可以在篩選期間重複進行結果不符合資格要求的檢測。此外，如果試驗主持人認為資格狀態發生變化，篩選為失敗（篩選失敗）的參與者可
重複篩選過程 1 次。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
30 人
-
全球人數
755 人
