台灣臨床試驗主持人資料庫|TPIDB

適應症

中、晚期肝癌(HCC)

試驗目的

探討在晚期肝癌(HCC)患者中，剋必達與癌瑞格聯合使用的安全性，耐受性，藥物動力學和初步療效的Ib試驗及確立可用於II期研究建議劑量及療效，分兩部分進行研究。

藥品名稱

錠

主成份

Tucidinostat (Chidamide)

劑型

錠

劑量

mg

評估指標

(一)第一部分（Ib期試驗：劑量遞增/遞減試驗）
1.主要療效指標：
•通過不良事件 (AE)、生命體徵、體格檢查、心電圖 (ECG)、美國東部癌症臨床研究合作組織體能評分(ECOG PS) 和實驗室測試評估的安全性和耐受性數據
•最大耐受劑量(MTD) 或最大可行劑量(MFD)
•藥物動力學(PK)
2.次要療效指標：
•客觀緩解率(ORR）
•無疾病進展期(PFS)
•疾病進展時間(TTP）
•總生存期(OS)
3.探索性指標：
• 藥效動力學(PD)
(二)第二部分（II期試驗：確認療效擴增族群試驗）
1.主要療效指標：
•客觀緩解率(ORR)
•無疾病進展期(PFS)
2.次要療效指標：
•總生存期(OS)
•疾病進展時間(TTP）
•通過 AE、生命體徵、體能檢查、ECG、ECOG PS 和實驗室測試評估的安全性和耐受性數據
3.探索性指標：
•藥效動力學(PD)

主要納入條件

納入條件：
(1)簽署書面知情同意書時為年齡≧18歲的男性或女性。
(2)經組織學或細胞學證實患有肝細胞癌，或肝硬化的患者且根據美國肝病研究學會(AASLD)的非侵入性診斷標準為患有肝細胞癌。
(3)無法從公認療效較佳且優先考慮的治療(例如：手術切除、局部切除、化學栓塞療法或一線全身性治療)中獲益的巴塞隆納肝癌臨床分期(BCLC) B期或C期的患者。
(4)先前曾接受一線全身性治療且治療失敗，全身性治療係指蕾莎瓦[Nexavar; sorafenib]、樂衛瑪[Lenvima; lenvatinib]或腫瘤免疫療法之免疫檢查點抑制劑(抗PD-1/PD-L1藥物)聯合癌思停®(Avastin®; Bevacizumab)或樂衛瑪或抗CTLA-4藥物。
註：全身性治療失敗的定義為經由放射線影像檢查證實之疾病惡化。最後一次治療時間為於第一劑研究藥物投予前4至10週內。
(5)對先前蕾莎瓦或樂衛瑪治療的耐受性良好。可耐受蕾莎瓦的定義為在退出該治療前的最後28天內，至少20天的每日最低治療劑量為一次400毫克。可耐受樂衛瑪的定義為在退出該治療前的最後28天內，至少20天的每日最低治療劑量為一次12毫克(體重≥60公斤者)或8毫克(體重<60公斤者)。
(6)肝功能狀態為Child-Pugh分級A級。Child Pugh分級需依據篩選期間的臨床和實驗室結果計算。
(7)局部或局部區域治療(例如：手術、放射治療、肝動脈栓塞術、肝內動脈化療、化學栓塞療法、高週波燒灼術、經皮酒精注射治療或冷凍消融術)必須在接受第一劑研究藥物治療至少4週前完成。
(8)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)活動能力評分為0或1分。
(9)在接受第一劑研究藥物的7天內，經下列實驗室檢測顯示骨髓、肝臟和腎臟的功能正常：
a.血紅蛋白≥8.5 g/dL。
b.嗜中性白血球絕對值≥1,500 /μL。
c.血小板≥6×104 /μL。
d.總膽紅素≤2 mg/dL；如果有文件證實罹患吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)，允許略微升高的總膽紅素(<6 mg/dL)。
e.丙氨酸轉氨脢(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)≤正常值上限的5倍。
f.凝血酶原時間–國際標準化比率(PT-INR)<正常值上限的2.3倍，且部分凝血活酶時間(PTT)<正常值上限的1.5倍。使用諸如華法林(warfarin)或肝素(heparin)等製劑進行抗凝血治療的患者可以參與，但前提是沒有先前證據指出該數值存在著任何潛在異常。這類患者將會進行每週至少一次的密切監測，直到按照該試驗中心照護標準所定義的給藥前測量結果顯示INR/PTT穩定為止。
g.血清肌酸酐≤正常值上限的1.5倍。
h.脂肪酶≤正常值上限的3倍且無相關症狀。
i.按照腎病飲食調整(MDRD)研究公式計算的腎絲球過濾率(eGFR)≥30 mL/min/1.73 m2。
(10)按照實體腫瘤反應評估標準(RECIST版本1.1)和肝細胞癌的RECIST修訂版(mRECIST)，透過電腦斷層掃描(CT)或磁振造影(MRI)檢查顯示，至少有一個單向可測量的病灶。位於先前放射照射區域或其他局部區域治療位置的腫瘤病灶，若有證實為疾病惡化，則該病灶可被認為是可測量的。
(11)預期壽命為至少3個月。
(12)自簽署知情同意書之日起至接受最後一劑研究藥物後至少2個月內，具生育能力的女性或男性必須同意採取充分的避孕措施。
(13)具生育能力的女性之尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。
(14)能夠服用口服藥物。
(15)能夠了解並願意提供書面受試者同意書。

排除條件：
(1)曾進行過器官移植或為肝臟移植候選人。
(2)先前接受過癌瑞格治療。永久退出參與本研究的患者將不被允許再次進入本研究。
(3)在接受第一劑研究藥物前4週內接受一線治療。
(4)有出血風險的重度食道靜脈曲張，但未接受傳統醫學介入性治療(如β阻斷劑或內視鏡)的患者。對於已接受傳統醫學介入性治療的食道靜脈曲張患者，食道靜脈曲張評估應按照當地標準照護，透過內視鏡檢查進行。
(5)曾接受一種以上的全身性治療藥物。
(6)因蕾莎瓦或樂衛瑪*相關的毒性而永久地停止先前的全身性治療。
(7)在接受第一劑研究藥物前10週以上，因任何原因導致永久停止先前的全身性治療。
(8)除了肝細胞癌之外有其他腫瘤既往病史或併發病史，子宮頸原位癌及(或)基底細胞癌除外。但任何癌症在參與研究前已被治癒3年以上則可被允許加入。
(9)有症狀的腦轉移或腦膜腫瘤或已知的相關病史。
(10)在接受第一劑研究藥物前28天內曾經接受重大手術或有嚴重創傷。
(11)有未得到控制或重大的心血管疾病，包括：
a.篩選前6個月內發生過紐約心臟協會(NYHA) 2級或以上的鬱血性心臟衰竭，或篩選前左心室射出率(LVEF) <50%。
b.篩選前12個月內發生過心肌梗塞。
c.篩選前6個月內發生過嚴重或不穩定型的心絞痛。
d.任何具有明顯臨床意義的心室性心律失常病史(例如：心室性搏過速、心室性纖維性顫動或多型性心室性心搏過速)，需要接受抗心律不整治療(允許使用β受體阻斷劑或地高辛[digoxin])；
e.有臨床意義的QT間期延長病史，或篩選期前QTc間期男性>450 ms，女性>470 ms。
f.有腦血管意外病史。
g.有症狀且需藥物治療的冠狀動脈心臟病。
h.控制不佳的高血壓(儘管採取最佳醫療管理，但收縮壓>150毫米汞柱或舒張壓>90毫米汞柱)。
(12)心臟超音波 B mode顯示舒張末期心包腔液性暗區寬度 ≥10 mm。
(13)為嗜鉻細胞瘤病患。
(14)有未得到控制的腹水(定義為採用利尿劑或腹穿刺術治療不容易控制)。
(15)有胸腔積液或腹水導致的呼吸障礙 (依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語[NCI-CTCAE] 5.0版本，呼吸困難為≥ 2級)。
(16)依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本，≥3級的持續性蛋白尿。如果尿蛋白排泄率(針對隨機取樣尿液樣本的尿蛋白/肌酸酐比率估算)為<3.5克/24小時，則尿液檢測試紙結果呈現3+是可允許的。
(17)依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本，>2級的持續感染。若無病毒複製活性，則可允許B型肝炎患者加入。若無須抗病毒治療，則可允許C型肝炎患者加入。
(18)在接受第一劑研究藥物治療前30天內，曾經發生美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版≥3級的臨床上顯著出血。
(19)在接受第一劑研究藥物治療前6個月內，曾經發生動脈或靜脈血栓或栓塞事件，例如：腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作)、深部靜脈栓塞症或肺栓塞。
(20)歸因於任何先前的治療/程序，有為美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本的>1級的尚未解決毒性(不包括脫髮或貧血)。
(21)有任何不穩定或可能危害的安全及在本研究中的依從性的疾病或病症。
(22)已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染史或患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS)相關疾病。
(23)已知有自體免疫疾病或曾接受器官移植，需要免疫抑制治療。
(24)患有需藥物治療的癲癇症。
(25)有未癒合傷口、潰瘍或骨折。
(26)患有需要進行血液透析或腹膜透析的腎功能衰竭。
(27)有可能妨礙您參與研究或研究結果評估的藥物濫用、醫療、心理及社會狀況。
(28)已知對任何研究藥物、研究藥物的同類藥物或配方中的賦形劑過敏。
(29)無法吞咽口服藥物。
(30)篩選時，有間質性肺疾病的持續性徵兆和症狀。
(31)有任何吸收不良病症。
(32)正哺乳。
(33)正懷孕。
(34)與研究機構存在密切關係；例如：試驗主持人的近親、從屬人員。

主要排除條件

納入條件：
(1)簽署書面知情同意書時為年齡≧18歲的男性或女性。
(2)經組織學或細胞學證實患有肝細胞癌，或肝硬化的患者且根據美國肝病研究學會(AASLD)的非侵入性診斷標準為患有肝細胞癌。
(3)無法從公認療效較佳且優先考慮的治療(例如：手術切除、局部切除、化學栓塞療法或一線全身性治療)中獲益的巴塞隆納肝癌臨床分期(BCLC) B期或C期的患者。
(4)先前曾接受一線全身性治療且治療失敗，全身性治療係指蕾莎瓦[Nexavar; sorafenib]、樂衛瑪[Lenvima; lenvatinib]或腫瘤免疫療法之免疫檢查點抑制劑(抗PD-1/PD-L1藥物)聯合癌思停®(Avastin®; Bevacizumab)或樂衛瑪或抗CTLA-4藥物。
註：全身性治療失敗的定義為經由放射線影像檢查證實之疾病惡化。最後一次治療時間為於第一劑研究藥物投予前4至10週內。
(5)對先前蕾莎瓦或樂衛瑪治療的耐受性良好。可耐受蕾莎瓦的定義為在退出該治療前的最後28天內，至少20天的每日最低治療劑量為一次400毫克。可耐受樂衛瑪的定義為在退出該治療前的最後28天內，至少20天的每日最低治療劑量為一次12毫克(體重≥60公斤者)或8毫克(體重<60公斤者)。
(6)肝功能狀態為Child-Pugh分級A級。Child Pugh分級需依據篩選期間的臨床和實驗室結果計算。
(7)局部或局部區域治療(例如：手術、放射治療、肝動脈栓塞術、肝內動脈化療、化學栓塞療法、高週波燒灼術、經皮酒精注射治療或冷凍消融術)必須在接受第一劑研究藥物治療至少4週前完成。
(8)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)活動能力評分為0或1分。
(9)在接受第一劑研究藥物的7天內，經下列實驗室檢測顯示骨髓、肝臟和腎臟的功能正常：
a.血紅蛋白≥8.5 g/dL。
b.嗜中性白血球絕對值≥1,500 /μL。
c.血小板≥6×104 /μL。
d.總膽紅素≤2 mg/dL；如果有文件證實罹患吉伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)，允許略微升高的總膽紅素(<6 mg/dL)。
e.丙氨酸轉氨脢(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)≤正常值上限的5倍。
f.凝血酶原時間–國際標準化比率(PT-INR)<正常值上限的2.3倍，且部分凝血活酶時間(PTT)<正常值上限的1.5倍。使用諸如華法林(warfarin)或肝素(heparin)等製劑進行抗凝血治療的患者可以參與，但前提是沒有先前證據指出該數值存在著任何潛在異常。這類患者將會進行每週至少一次的密切監測，直到按照該試驗中心照護標準所定義的給藥前測量結果顯示INR/PTT穩定為止。
g.血清肌酸酐≤正常值上限的1.5倍。
h.脂肪酶≤正常值上限的3倍且無相關症狀。
i.按照腎病飲食調整(MDRD)研究公式計算的腎絲球過濾率(eGFR)≥30 mL/min/1.73 m2。
(10)按照實體腫瘤反應評估標準(RECIST版本1.1)和肝細胞癌的RECIST修訂版(mRECIST)，透過電腦斷層掃描(CT)或磁振造影(MRI)檢查顯示，至少有一個單向可測量的病灶。位於先前放射照射區域或其他局部區域治療位置的腫瘤病灶，若有證實為疾病惡化，則該病灶可被認為是可測量的。
(11)預期壽命為至少3個月。
(12)自簽署知情同意書之日起至接受最後一劑研究藥物後至少2個月內，具生育能力的女性或男性必須同意採取充分的避孕措施。
(13)具生育能力的女性之尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。
(14)能夠服用口服藥物。
(15)能夠了解並願意提供書面受試者同意書。

排除條件：
(1)曾進行過器官移植或為肝臟移植候選人。
(2)先前接受過癌瑞格治療。永久退出參與本研究的患者將不被允許再次進入本研究。
(3)在接受第一劑研究藥物前4週內接受一線治療。
(4)有出血風險的重度食道靜脈曲張，但未接受傳統醫學介入性治療(如β阻斷劑或內視鏡)的患者。對於已接受傳統醫學介入性治療的食道靜脈曲張患者，食道靜脈曲張評估應按照當地標準照護，透過內視鏡檢查進行。
(5)曾接受一種以上的全身性治療藥物。
(6)因蕾莎瓦或樂衛瑪*相關的毒性而永久地停止先前的全身性治療。
(7)在接受第一劑研究藥物前10週以上，因任何原因導致永久停止先前的全身性治療。
(8)除了肝細胞癌之外有其他腫瘤既往病史或併發病史，子宮頸原位癌及(或)基底細胞癌除外。但任何癌症在參與研究前已被治癒3年以上則可被允許加入。
(9)有症狀的腦轉移或腦膜腫瘤或已知的相關病史。
(10)在接受第一劑研究藥物前28天內曾經接受重大手術或有嚴重創傷。
(11)有未得到控制或重大的心血管疾病，包括：
a.篩選前6個月內發生過紐約心臟協會(NYHA) 2級或以上的鬱血性心臟衰竭，或篩選前左心室射出率(LVEF) <50%。
b.篩選前12個月內發生過心肌梗塞。
c.篩選前6個月內發生過嚴重或不穩定型的心絞痛。
d.任何具有明顯臨床意義的心室性心律失常病史(例如：心室性搏過速、心室性纖維性顫動或多型性心室性心搏過速)，需要接受抗心律不整治療(允許使用β受體阻斷劑或地高辛[digoxin])；
e.有臨床意義的QT間期延長病史，或篩選期前QTc間期男性>450 ms，女性>470 ms。
f.有腦血管意外病史。
g.有症狀且需藥物治療的冠狀動脈心臟病。
h.控制不佳的高血壓(儘管採取最佳醫療管理，但收縮壓>150毫米汞柱或舒張壓>90毫米汞柱)。
(12)心臟超音波 B mode顯示舒張末期心包腔液性暗區寬度 ≥10 mm。
(13)為嗜鉻細胞瘤病患。
(14)有未得到控制的腹水(定義為採用利尿劑或腹穿刺術治療不容易控制)。
(15)有胸腔積液或腹水導致的呼吸障礙 (依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語[NCI-CTCAE] 5.0版本，呼吸困難為≥ 2級)。
(16)依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本，≥3級的持續性蛋白尿。如果尿蛋白排泄率(針對隨機取樣尿液樣本的尿蛋白/肌酸酐比率估算)為<3.5克/24小時，則尿液檢測試紙結果呈現3+是可允許的。
(17)依據美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本，>2級的持續感染。若無病毒複製活性，則可允許B型肝炎患者加入。若無須抗病毒治療，則可允許C型肝炎患者加入。
(18)在接受第一劑研究藥物治療前30天內，曾經發生美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版≥3級的臨床上顯著出血。
(19)在接受第一劑研究藥物治療前6個月內，曾經發生動脈或靜脈血栓或栓塞事件，例如：腦血管意外(包括短暫性腦缺血發作)、深部靜脈栓塞症或肺栓塞。
(20)歸因於任何先前的治療/程序，有為美國國家癌症研究所不良事件常用標準術語5.0版本的>1級的尚未解決毒性(不包括脫髮或貧血)。
(21)有任何不穩定或可能危害的安全及在本研究中的依從性的疾病或病症。
(22)已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染史或患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS)相關疾病。
(23)已知有自體免疫疾病或曾接受器官移植，需要免疫抑制治療。
(24)患有需藥物治療的癲癇症。
(25)有未癒合傷口、潰瘍或骨折。
(26)患有需要進行血液透析或腹膜透析的腎功能衰竭。
(27)有可能妨礙您參與研究或研究結果評估的藥物濫用、醫療、心理及社會狀況。
(28)已知對任何研究藥物、研究藥物的同類藥物或配方中的賦形劑過敏。
(29)無法吞咽口服藥物。
(30)篩選時，有間質性肺疾病的持續性徵兆和症狀。
(31)有任何吸收不良病症。
(32)正哺乳。
(33)正懷孕。
(34)與研究機構存在密切關係；例如：試驗主持人的近親、從屬人員。

臨床試驗計畫

一項臨床Ib/II期非隨機開放性試驗，評估肝癌患者接受剋必達®聯合癌瑞格®治療之安全性、耐受性、療效與藥物動力學

試驗主持人及試驗醫院

適應症