肝內膽管癌和其他晚期實體腫瘤

第一部分 主要目的 -確認 RLY-4008 的最大耐受劑量 (MTD) 和第2 期試驗建議劑量 (RP2D) -確認 RLY-4008 的安全性和耐受性 次要目的 -以次世代核酸定序，評估血液和腫瘤組織中的纖維母細胞生長因子受體 2 (FGFR2) 之狀態 -確認 RLY 4008（和其代謝物[若適用]）的 PK 特性資料 -透過監測血液標記（例如：癌症抗原 [CA] 19 9、癌胚抗原 [CEA]、纖維母細胞生長因子 23 [FGF23]），評估 RLY-4008 的PDy -根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1)，研究 RLY-4008 的初步抗腫瘤活性 第二部分與第三部分 主要目的 -根據獨立審查委員會 (IRC) 評估的客觀反應率 (ORR)，評估 RLY-4008 的療效 關鍵次要目的 -由 IRC 確定反應持續時間 (DOR)

RLY-4008

RLY-4008

膠囊

10 mg, 50 mg, 100 mg

主要
1. MTD 和 RP2D
2. 依據任何不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、生命徵象變化、心電圖 (ECG) 和安全性實驗室檢測結果之類型、頻率、嚴重程度、時間點和與 RLY-4008 之關係，評估 RLY-4008 的整體安全性特性資料。將收集所有 AE 和 SAE，並根據 NCI CTCAE 第 5.0 版分級

次要
1. 血液和腫瘤組織中的 FGFR2 基因型
2. RLY-4008 的 PK 參數，包括但不限於：最大濃度 (Cmax)、達到最大濃度時間 (tmax)、濃度時間曲線下面積 (AUC)、消除半衰期 (t1/2)、口服劑量的廓清率 (CL) 和其他相關參數
3. 藥效學參數，包括但不限於血液標記（例如：CA19-9、CEA、FGF23）
4. 根據 RECIST v1.1 所評估之整體反應率 (ORR)、反應持續時間 (DOR) 和疾病控制率 (DCR)

探索性
1. FGFR2 基因型相較於反應
2. 其他探索性生物標記的濃度，以及與臨床活性的可能關係
3. 其他疾病惡化指標，包括中位數、6 個月和 9 個月的 PFS；中位數、6 個月和 12 個月的 OS
4. 依據歐洲癌症研究與治療組織核心生活品質量表 (EORTC QLQ-C30)，評估患有無法切除或轉移性 ICC 和其他實體腫瘤患者之患者報告結果變化（第 2 部分）

主要納入條件：
1. 在進行任何試驗特定程序之前，患者或法定代理人願意且可以提供試驗的書面知情同意。
2. 患者年齡 ≥ 18 歲。
3. 患者必須患有以標準療法難以治療的疾病、對標準療法無充分反應的疾病、無標準療法或治癒性療法的疾病，或者患者必須無法耐受或已拒絕標準療法
4. 患者必須患有根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 可測量或可評估之疾病
5. 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0 至 2 分（附錄 A）。
疾病和 FGFR2 狀態
6. 患者已依據當地評估證實血液和/或腫瘤中有 FGFR2 改變，定義如下：
a. 以 DNA 或 RNA 定序或斷裂-分離螢光原位雜交法 (break-apart FISH) 偵測到的 FGFR2 融合或其他重組。
b. FGFR2 擴增必須包括腫瘤組織中複製數 ≥ 8 的擴增 FGFR2 基因座（例如：次世代定序 [NGS] 結果為 FGFR2 擴增倍數 ≥ 4 或 FISH 結果為 FGFR2 探針與參考值的比值 ≥ 4）。未針對循環腫瘤 DNA (ctDNA) 定義擴增臨界值。
c. FGFR2 突變必須包括下列一項或多項的原發性致癌 FGFR2 突變或後天 FGFR2 抗藥性突變：
o H167_N173del、S252X、P253X、Y375X、C382X、M537X、N549X、V564X、E565X、L617X、K641X、K659X 及 R664X（根據間質異型體 IIIc 編號；X 代表除了同義突變以外的任何胺基酸變化）。可考慮其他潛在的致癌性和／或抗藥性 FGFR2 突變，但必須在納入前由試驗委託者核准。
d. 第 1 部分可考慮其他潛在的 FGFR2 依賴性腫瘤類型。

第 1 部分：
7. 患者經組織學或細胞學確診患有無法切除或轉移性 ICC 或其他無法切除或轉移性實體腫瘤。
8. 患者已依據當地評估，證實血液和/或腫瘤組織中有 FGFR2 基因體改變（融合、擴增或突變）。具有其他潛在的致癌性 FGFR2 改變（例如：FGFR2 蛋白質或 mRNA 過度表現）和其他腫瘤類型的患者，在諮詢試驗委託者後可能具有參與試驗劑量遞增期（第 1 部分）的資格。
9. 患者同意提供儲存的腫瘤組織（若可取得）或願意在治療前進行腫瘤切片（若認為安全且醫療上可行），以評估 FGFR2 狀態。若患者無法提供儲存的腫瘤組織或其腫瘤不適合進行腫瘤切片，則他/她可能需要諮詢試驗委託者後才有資格參與試驗。
第 2 部分：
10. 將依據其腫瘤類型和先前治療狀態納入患者：
a. 第 1 組：患者必須確診罹患帶有 FGFR2 融合之無法切除或轉移性 ICC（依據當地血液和/或腫瘤評估），且先前曾接受過泛 FGFR 抑制劑治療（例如：pemigatinib、erdafitinib、infigratinib、TAS-120）。
b. 第 2 組：患者必須確診罹患帶有 FGFR2 融合之無法切除或轉移性 ICC（依據當地血液和/或腫瘤評估），且先前未曾接受過泛 FGFR 抑制劑治療（例如：pemigatinib、erdafitinib、infigratinib、TAS-120）。
c. 第 3 組：患者罹患 ICC 以外的帶有 FGFR2 融合之無法切除或轉移性實體腫瘤（依據當地血液和/或腫瘤評估）。
d. 第 4 組：患者罹患帶有 FGFR2 擴增之無法切除或轉移性實體腫瘤（依據當地血液和/或腫瘤評估）。
e. 第 5 組：患者罹患帶有致癌性 FGFR2 突變之無法切除或轉移性實體腫瘤（依據當地血液和/或腫瘤評估）。
11. 患者必須在開始接受試驗藥物前提交腫瘤組織（儲存或新取得的切片），以確認 FGFR2 狀態。

主要排除條件：
1. 患者的癌症已知有除了 FGFR2 以外的原發性驅動因子改變，且可使用核准的標靶治療（例如：EGFR、ALK、ROS、RET、HER2、BRAF）。患者可能在諮詢試驗委託者後具有參與資格。
2. 患者持續患有臨床上顯著的角膜或視網膜疾病。
3. 患者在第一劑 RLY-4008 治療前 14 天內有以下任何情形：
a. 血小板計數 < 75 × 109/L
b. 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) < 1 × 109 /L
c. 血紅素 < 8 g/dL（可以接受紅血球輸注和紅血球生成素以達到 8 g/dL，但必須在第一劑 RLY-4008 治療的至少 2 週施用）
d. 若無肝臟轉移，則天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) > 3 × 正常值上限 (ULN)；若有肝臟轉移，則為 > 5 × ULN
e. 總膽紅素 > 1.5 × ULN；若患有吉伯特氏症，則為 > 3 × ULN 和直接膽紅素 > 1.5 × ULN
f. 估計（Cockcroft-Gault 公式）或測量的肌酸酐清除率 < 50 mL/min（附錄 A）
4. 患者已知患有活動性人類免疫缺乏病毒 (HIV) 或活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 和/或 C 型肝炎病毒 (HCV)。不需要進行檢測。
5. 患者使用 Fridericia 公式校正之 QT 間隔 (QTcF) > 480 msec。患者具有 QT 延長症候群或尖端扭轉型心室搏動過速 (torsades de pointes) 的病史。患者具有 QT 延長症候群的家族病史。
6. 患者有臨床上顯著、控制不良的心血管疾病，包括按照紐約心臟協會 (NYHA) 分類的鬱血性心臟衰竭第 III 級或第 IV 級；在過去六個月內發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；控制不良的高血壓（第 3 級或以上）；或臨床上顯著、控制不良的心律不整，包括可能導致 QT 延長的心搏過緩（例如：第 II 型第二度心臟傳導阻滯或第三度心臟傳導阻滯）。
7. 患者有中樞神經系統 (CNS) 轉移，或與惡化神經症狀相關或需要增加皮質類固醇劑量以控制 CNS 疾病的原發性 CNS 腫瘤。若患者需要皮質類固醇治療 CNS 疾病，其劑量必須在第 1 週期第 1 天 (C1D1) 前 2 週內維持穩定。患有穩定或無症狀的 CNS 轉移或原發性 CNS 之患者，可在諮詢試驗委託者後具有參與資格。
8. 患者在接受第一劑試驗藥物治療前 14 天內或 5 個半衰期內（以較短者為準）曾接受抗癌療法（包括全身性療法和放射療法，但不包含免疫療法或其他抗體療法）。曾在 28 天内接受免疫療法或其他抗體療法的患者（免疫相關毒性必須在開始 RLY-4008 治療前緩解至 < 第 2 級）。若試驗主持人認為安全且符合患者的最佳利益，且事先取得試驗委託者核准，則可在這些清除期內開始 RLY-4008 治療。
9. 患者在 C1D1 前 4 週内曾接受過局部肝臟治療（例如：經導管肝動脈化學栓塞 [TACE] 或釔90 [Y90]）。
10. 患者在接受第一劑 RLY-4008 治療前 14 天内曾接受過嗜中性白血球生長因子支持療法。
11. 患者需要使用禁用藥物或應謹慎使用的草藥進行治療，且在開始接受 RLY-4008 前至少 2 週無法停藥。
12. 患者在接受第一劑 RLY-4008 治療前 14 天内曾接受過重大手術（中央靜脈導管放置和腫瘤針切片等程序並非重大手術程序）。試驗中心應與試驗委託者討論其他小手術。
13. 患者在過去 1 年內有另一種已確診或需要治療的原發惡性腫瘤病史。以下先前的惡性腫瘤不屬於排除條件：已完全切除的基底細胞和鱗狀細胞皮膚癌、已接受治癒性治療的局部攝護腺癌或乳癌、已接受治癒性治療的局部甲狀腺癌，以及已完全切除之任何部位的原位癌。針對先前治療過的乳癌、攝護腺癌或其他荷爾蒙依賴性實體腫瘤所進行的輔助性荷爾蒙療法不屬於排除條件。
14. 患者不願意或無法配合排定回診、給藥計畫、實驗室檢測或其他試驗程序和試驗限制。
15. 在 RLY-4008 給藥期間和最後一劑 RLY-4008 後至少 30 天內，不願意避免性行為或使用高度有效的避孕方法之女性（非停經後或手術絕育之女性）。在 RLY-4008 給藥期間和最後一劑 RLY-4008 後至少 90 天內，不願意避免性行為或使用高度有效的避孕方法之男性（非手術絕育之男性）。
16. 依據在接受第一劑 RLY-4008 前 7 天內取得的血清人類絨毛膜促性腺激素 (β-hCG) 懷孕檢測結果，證實懷孕的女性。若女性的 β-hCG 數值在懷孕範圍內但卻未懷孕（假陽性），則在確定沒有懷孕後，可在試驗委託者的書面同意下納入試驗。不具生育能力的女性（停經後超過 1 年；雙側輸卵管結紮；雙側卵巢切除術；子宮切除術）不需進行血清 β-hCG 檢測。
17. 正在哺乳的女性患者。
18. 患者先前或目前患有臨床上顯著的疾病、醫療病症、手術史、身體問題或實驗室檢測結果異常，且由試驗主持人判定可能影響患者的安全性；改變 RLY-4008 的吸收、分布、代謝或排出；或影響試驗結果的評估。