新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)

主要目的： 試驗I期： 確認 UMSC01 的安全性，並確定積極治療組中對 IIa 期研究相對更安全、更有效的方案。 試驗IIa期： 評估異體臍帶間質幹細胞(UMSC01)在改善重症和危急COVID-19住院患者的臨床狀況和COVID-19患者存活率的臨床療效。 次要目的： UMSC01對COVID-19治療的安全性評估。在研究期間，主要關注的安全性參數為整個研究階段輸液、過敏反應、二次感染、治療中出現的不良事件（TEAE）、嚴重不良事件（SAE）以及未預期之嚴重藥品不良反應（SUSAR）的發生率。 探索目的： 1.病灶縮小情形（透過胸部X光片或CT ） 2.生化指標和血液學的改善 3.減少呼吸器的使用時間或氧氣治療的時間 4.腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、高敏感C反應蛋白及白細胞介素10（IL-10）的數值

N/A

Allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells

N/A

cells/kg.BW

一、主要評估指標：
試驗I期和IIa期有有2個共同主要指標：
1. 在21天治療期間持續改善存活者比例（比例分析），這表示UMSC01可挽救更多生命。
2. 納入試驗後21天內達到持續改善*的平均天數（事件發生的時間分析），這表明UMSC01能使患者有較少遭受疾病困擾的能力。
*持續改善表示至少降低COVID-19嚴重等級的一個等級，且在21天治療期間至少穩定72小時，其等級由FDA公告的指引定義（httpswww.fda.gov/media/137926/download）
*在21天治療期間，如果72小時後患者的COVID-19等級反彈，則認定治療失敗。

二、次要評估指標：
1. 納入的受試者在第21天仍存活的比例。
2. 納入的受試者在第21天仍存活且無呼吸衰竭的比例。
『呼吸衰竭』乃基於使用下列任一項資源：
氣管插管和呼吸器，高流量鼻導管輸送氧氣（加熱，加濕，通過增強型鼻導管輸送氧氣其流量>20 L / min且輸送的氧氣分率≥0.5），非侵襲性正壓呼吸器，葉克膜，或呼吸衰竭的臨床診斷（即臨床對上述療法中其一有需求，但在資源有限的情況下無法執行）。
3. 與基線相比，在第21天或出院當天透過胸部X光或CT確診COVID 19肺炎有改善。
4. 與基線相比，臨床症狀有所改善包括第21天或出院當天的發燒和呼吸衰竭的持續時間。
5. 與基線相比，第21天或出院當天使用呼吸器或進行氧氣治療的持續時間。
6. 與基線相比，第28天的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、介白素6（IL-6）和介白素10（IL-10）和高敏感度C-反應蛋白(hsCRP)的水平。
7. 第21天或與歷史對照的出院當天ICU入院率。
8. 與基線相比，在第21天或出院當天透過血清檢體評估的心肌肌鈣蛋白I (Troponin I)的水平。
9. 與歷史數據相比，第14天受試者在各嚴重等級中所佔的百分比，其分類等級根據NCOSS分數計算。
10.與歷史數據相比，納入試驗後第21天受試者在各嚴重等級中所佔的百分比，其分類等級根據NCOSS分數計算。
11. 在最初的21天內，患者存活且沒有呼吸衰竭的平均天數。
12. 納入試驗後第21天，依據入住重症加護病房（ICU）的臨床指標其需要ICU照護的患者比例。
13. 納入試驗後第21天出院的患者比例。

三、安全性指標：
在開始第7天、第14天和第21天與灌注相關的反應和過敏反應。
在試驗期間的二次感染、治療中出現的不良事件（TEAE），嚴重不良事件（SAE）以及未預期之嚴重藥品不良反應（SUSAR）發生率。在整個研究期間（180天）將以CTCAE V5.0評估毒性。

一、主要納入條件：
1. 20歲至80歲的男性/女性。
2.以標準化方式取得鼻咽/口咽的採樣檢體，並經實驗室以逆轉錄聚合酶反應 (RT-PCR)檢測確診為重症 (Severe)和危急 (Critical) 的COVID-19住院患者。
3.依胸部X光或電腦斷層掃描判定為肺炎或間質性肺損傷。
4.重症(Severe) COVID-19為滿足下列任一條件：
(1)呼吸困難（每分鐘呼吸次數≥30次）
(2)指夾測得血氧飽和度 ≤ 93%（在室內空氣靜止休息狀態下）
(3)動脈氧分壓 (PaO2) / 吸入氧濃度 (FiO2) ≤ 300mmHg
(4)肺部影像顯示在24-48小時內病灶進展> 50%
5. 危急(Critical) COVID-19為滿足下列任一條件：
(1)呼吸衰竭需要機械式呼吸輔助
(2)休克
(3)合併其他器官衰竭
(4)需要在加護病房監測和治療
6. 用高敏感度分析法所測得的血清CRP(hs-CRP) > 4.0 mg / Dl
7. 具生育能力的男/女性患者（青春期至停經後2年）須於使用UMSC01治療前至少4週使用以下適當的避孕方法，並同意繼續使用該避孕方法至UMSC01治療後4週。
a.完全禁慾（當這與受試者優先和平常的生活方式一致時）。定期禁慾（例如：安全期避孕法、排卵期避孕法、基礎體溫法、排卵後方法）及體外排精為不可接受的避孕方法。
b.女性至少於接受治療六週前進行絕育手術（雙側卵巢切除術伴隨有或沒有子宮切除術) 或輸卵管結紮。如果僅執行卵巢切除，需透過後續賀爾蒙以評估該婦女生育狀態。
c.男性絕育手術（在篩選前至少6個月），對於本研究的女性受試者，接受輸精管結紮術的男性應是唯一性伴侶。
d.以下任兩種方法的組合 (d.1 + d.2或d.1 + d.3或d.2 + d.3)：
d.1 使用口服、注射或植入賀爾蒙的避孕方法或其他形式效果相當的賀爾蒙避孕方法（失敗率 < 1%），例如陰道環或經皮賀爾蒙避孕貼片。
d.2 放置子宮內避孕器 (IUD)或子宮內投藥系統 (IUS)。
d.3 屏障避孕方法：男性保險套、女性隔膜/子宮帽加殺精泡沫/凝膠/藥膜/乳膏/栓劑。



二、主要排除條件：
1. 懷孕、哺乳以及未懷孕但沒有或不願意在治療前後4週採取有效避孕措施的人。
2. 有惡性腫瘤或其他嚴重的全身性疾病。
3. 患者在篩選時有下列任一狀況：血紅蛋白 < 10g、丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≥ 5×ULN、天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≥ 5×ULN、鹼性磷酸酶 (ALP) ≥ 5×ULN、總膽紅素 (TBILI) ≥ 2×ULN、血肌酐 > 2.5 mg / dl、血小板計數 < 100,000 / µL、WBC < 3,000細胞/μL或嗜中性白血球 < 1,000 / µL。
4. 在篩選時不論有液體擴張、和有血管活性支持或氣胸情形，出現氣壓性傷害或是血液動力學不穩定者（其定義為舒張壓 < 90 mmHg或平均動脈壓 (MAP) < 70mmHg）。
5. 不受控的高血壓（收縮壓 > 170mmHg且舒張壓 > 100mmHg），根據主持人判斷不適合參加此試驗。
6. 2年內有缺血性心臟疾病、腦血管意外（如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風)的病史。
7. 2年內有高凝血紊亂、抗磷脂抗體症候群、肺栓塞或深部靜脈栓塞的病史。
8. 除COVID-19之外的預期餘命 ≤1年。
9. 過去24個月內有吸毒或酗酒的病史。
10. 無法配合後續回診。
11. 已參加其他藥品臨床試驗的患者。
12. 共感染任一病毒包括，HIV病毒、結核病、流感病毒、腺病毒及其他呼吸道病毒。
13. 經主持人判定患有其他不適合參加該臨床試驗的疾病的患者。

一、主要納入條件：
1. 20歲至80歲的男性/女性。
2.以標準化方式取得鼻咽/口咽的採樣檢體，並經實驗室以逆轉錄聚合酶反應 (RT-PCR)檢測確診為重症 (Severe)和危急 (Critical) 的COVID-19住院患者。
3.依胸部X光或電腦斷層掃描判定為肺炎或間質性肺損傷。
4.重症(Severe) COVID-19為滿足下列任一條件：
(1)呼吸困難（每分鐘呼吸次數≥30次）
(2)指夾測得血氧飽和度 ≤ 93%（在室內空氣靜止休息狀態下）
(3)動脈氧分壓 (PaO2) / 吸入氧濃度 (FiO2) ≤ 300mmHg
(4)肺部影像顯示在24-48小時內病灶進展> 50%
5. 危急(Critical) COVID-19為滿足下列任一條件：
(1)呼吸衰竭需要機械式呼吸輔助
(2)休克
(3)合併其他器官衰竭
(4)需要在加護病房監測和治療
6. 用高敏感度分析法所測得的血清CRP(hs-CRP) > 4.0 mg / Dl
7. 具生育能力的男/女性患者（青春期至停經後2年）須於使用UMSC01治療前至少4週使用以下適當的避孕方法，並同意繼續使用該避孕方法至UMSC01治療後4週。
a.完全禁慾（當這與受試者優先和平常的生活方式一致時）。定期禁慾（例如：安全期避孕法、排卵期避孕法、基礎體溫法、排卵後方法）及體外排精為不可接受的避孕方法。
b.女性至少於接受治療六週前進行絕育手術（雙側卵巢切除術伴隨有或沒有子宮切除術) 或輸卵管結紮。如果僅執行卵巢切除，需透過後續賀爾蒙以評估該婦女生育狀態。
c.男性絕育手術（在篩選前至少6個月），對於本研究的女性受試者，接受輸精管結紮術的男性應是唯一性伴侶。
d.以下任兩種方法的組合 (d.1 + d.2或d.1 + d.3或d.2 + d.3)：
d.1 使用口服、注射或植入賀爾蒙的避孕方法或其他形式效果相當的賀爾蒙避孕方法（失敗率 < 1%），例如陰道環或經皮賀爾蒙避孕貼片。
d.2 放置子宮內避孕器 (IUD)或子宮內投藥系統 (IUS)。
d.3 屏障避孕方法：男性保險套、女性隔膜/子宮帽加殺精泡沫/凝膠/藥膜/乳膏/栓劑。



二、主要排除條件：
1. 懷孕、哺乳以及未懷孕但沒有或不願意在治療前後4週採取有效避孕措施的人。
2. 有惡性腫瘤或其他嚴重的全身性疾病。
3. 患者在篩選時有下列任一狀況：血紅蛋白 < 10g、丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≥ 5×ULN、天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≥ 5×ULN、鹼性磷酸酶 (ALP) ≥ 5×ULN、總膽紅素 (TBILI) ≥ 2×ULN、血肌酐 > 2.5 mg / dl、血小板計數 < 100,000 / µL、WBC < 3,000細胞/μL或嗜中性白血球 < 1,000 / µL。
4. 在篩選時不論有液體擴張、和有血管活性支持或氣胸情形，出現氣壓性傷害或是血液動力學不穩定者（其定義為舒張壓 < 90 mmHg或平均動脈壓 (MAP) < 70mmHg）。
5. 不受控的高血壓（收縮壓 > 170mmHg且舒張壓 > 100mmHg），根據主持人判斷不適合參加此試驗。
6. 2年內有缺血性心臟疾病、腦血管意外（如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風)的病史。
7. 2年內有高凝血紊亂、抗磷脂抗體症候群、肺栓塞或深部靜脈栓塞的病史。
8. 除COVID-19之外的預期餘命 ≤1年。
9. 過去24個月內有吸毒或酗酒的病史。
10. 無法配合後續回診。
11. 已參加其他藥品臨床試驗的患者。
12. 共感染任一病毒包括，HIV病毒、結核病、流感病毒、腺病毒及其他呼吸道病毒。
13. 經主持人判定患有其他不適合參加該臨床試驗的疾病的患者。