計劃書編號A3921187
2014-07-31 - 2017-03-30
其他
終止收納6
一項第 3b /4 期隨機分配、雙盲的試驗，在中度至嚴重活動性類風濕性關節炎受試者中， 比較5 毫克劑量的 tofacitinib 併用及不併用 methotrexate，與 adalimumab 併用 methotrexate 的研究
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試驗委託 / 贊助單位名稱
輝瑞大藥廠股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/19
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
中度至嚴重活動性類風濕性關節炎
試驗目的
本研究的目的是針對研究藥物 tofacitinib 併用安慰劑或 methotrexate 時的效果，以及 Humira® (adalimumab) 併用 methotrexate 的效果進行比較。安慰劑的外觀與研究藥物相仿，但不含活性藥物成分。 本研究亦將比較 tofacitinib 併用 methotrexate 及 tofacitinib 併用 methotrexate 安慰劑的情況。 試驗人員會使用安慰劑，以瞭解研究藥物的功效是否比不服用任何藥物更佳和╱或更安全。 Adalimumab 和 methotrexate 是類風濕性關節炎的核准治療用藥。 本研究中使用 tofacitinib 治療類風濕性關節炎為試驗性質。 Tofacitinib 會阻斷體內發現的傑納斯激酶(Janus kinase)酵素類化學物質的活動。 這些酵素可以控制導致發炎的身體化學物質之產生。 藉由阻斷傑納斯激酶酵素，tofacitinib 可以發揮減輕關節與其他受類風濕性關節炎影響區域發炎的作用。也會針對合格的參與者，研究其在開始接受試驗性藥物治療前約 3-5 週接受帶狀皰疹疫苗的安全性。
藥品名稱
Tofacitinib (Xeljanz)
主成份
Tofacitinib
劑型
錠劑
劑量
5 mg/tab
評估指標
主要藥效指標
1. 第 6 個月時的ACR50 反應率。
次要藥效指標
1. 第 6 個月時，從基準期以來的 SDAI、CDAI 變化。
2. 第 6 個月時，從基準期以來的 DAS28 4 (CRP) 和 DAS28 4 (ESR) 變化。
3. 第 6 個月時的緩解率，評估方法為： ACR EULAR 布林復發條件 (4)；SDAI ≤ 3.3；CDAI ≤ 2.8；DAS28 4 (ESR) < 2.6 及 DAS28 4 (CRP) < 2.6。
4. 第 6 個月時的LDA，評估方法為： SDAI ≤ 11；CDAI ≤ 10；DAS 28 4 (ESR) <3.2 及 DAS28 4 (CRP) <3.2。
5. 第 6 個月時的 ACR20及 ACR70 反應率。
6. 第 6 個月時，從基準期以來的HAQ DI 變化。
7. 第 6 個月時的 HAQ DI 反應者百分比（至少減少 0.22）。
8. 第 6 個月時，從基準期以來的 SF 36 8 範疇評分及 2 個部分評分變化。
9. 第 6 個月時，從基準期以來的工作效率與活動影響 ( WPAI) 問卷變化。
10. 第 6 個月時，從基準期以來的EuroQol EQ 5D 變化。
11. 第 6 個月時，從基準期以來的慢性疾病治療功能評估 - 疲倦 (FACIT-Fatigue) 量表變化。
其他藥效指標
其他所有基準期後排定訪診的主要及次要藥效指標。
1. 第 6 個月時的ACR50 反應率。
次要藥效指標
1. 第 6 個月時，從基準期以來的 SDAI、CDAI 變化。
2. 第 6 個月時，從基準期以來的 DAS28 4 (CRP) 和 DAS28 4 (ESR) 變化。
3. 第 6 個月時的緩解率，評估方法為： ACR EULAR 布林復發條件 (4)；SDAI ≤ 3.3；CDAI ≤ 2.8；DAS28 4 (ESR) < 2.6 及 DAS28 4 (CRP) < 2.6。
4. 第 6 個月時的LDA，評估方法為： SDAI ≤ 11；CDAI ≤ 10；DAS 28 4 (ESR) <3.2 及 DAS28 4 (CRP) <3.2。
5. 第 6 個月時的 ACR20及 ACR70 反應率。
6. 第 6 個月時，從基準期以來的HAQ DI 變化。
7. 第 6 個月時的 HAQ DI 反應者百分比（至少減少 0.22）。
8. 第 6 個月時，從基準期以來的 SF 36 8 範疇評分及 2 個部分評分變化。
9. 第 6 個月時，從基準期以來的工作效率與活動影響 ( WPAI) 問卷變化。
10. 第 6 個月時，從基準期以來的EuroQol EQ 5D 變化。
11. 第 6 個月時，從基準期以來的慢性疾病治療功能評估 - 疲倦 (FACIT-Fatigue) 量表變化。
其他藥效指標
其他所有基準期後排定訪診的主要及次要藥效指標。
主要納入條件
納入標準
在受試者可被納入本研究內之前，應由試驗主持人研究團隊中一位適當的成員審核並記錄受試者的資格。
受試者必須符合所有下列的納入標準才可以被納入本研究：
1. 以親筆簽名且註明日期的受試者同意書為書面證據，表示受試者（或法定代理人）已了解本研究的所有相關內容。
2. 必須至少年滿 18 歲或以上。
3. 施打帶狀皰疹疫苗特殊標準
a. 如試驗主持人認為適當，應於合格的試驗單位／國家，為合格受試者施打帶狀皰疹疫苗。
b. 僅為 ≥ 50 歲的受試者施打帶狀皰疹疫苗
4. 篩選及基準期/第 2 次訪診時，在活動時觸痛／疼痛的關節數 ≥ 4 處，且腫脹關節數 ≥ 4 處（28 處關節數）
5. 中央實驗室化驗中的篩選 C-反應蛋白 (CRP) > 7 mg/L
6. 患有中度至嚴重類風濕性關節炎且服用 methotrexate 無法獲得良好控制
7. 2010 年美國風濕病學會／歐洲抗風濕病協會之風濕性關節炎分類標準評分為 6 分或以上
8. 符合美國風濕病學會 (American College of Rheumatology) 1991 年之修訂後風濕性關節炎整體功能狀況的第一、第二或第三類標準。
a. 第一類 - 可進行所有日常生活之活動 （自我照顧、職業性和業餘性）。
b. 第二類 - 可進行日常生活之自我照顧和職業性活動，但只能進行有限的業餘性活動。
c. 第三類 - 可進行日常生活之自我照顧活動，但只能進行有限的職業性和業餘性活動。
9. 在篩選訪診前連續接受methotrexate 治療方案 至少 4 個月，而且在基準期╱第 2 次訪診前服用葉酸補充劑或活性葉酸至少 6 週。（MTX允許劑量為 15 毫克／週至25 毫克／週之間。）
a. 受試者必須對 MTX 臨床反應不足，定義為存在的殘存疾病活性符合進入標準。
10. 具有生育能力的女性受試者之懷孕檢測必須呈陰性。
11. 具有生育能力且有懷孕風險的男性與女性受試者必須同意在研究期間以及使用最後一劑分配的治療後至少 3 個月使用兩項高效的節育方法。根據試驗主持人的意見，受試者若在生理上能夠生育並且性活躍，則有生育能力。
12. 不具有生育能力的女性受試者（即至少符合以下標準之一）：
a. 接受過子宮切除術和／或雙側卵巢切除術；
b. 醫學上已確診為卵巢衰竭或；
c. 達到停經後狀態，定義為：至少連續 12 個月未有正常月經；並且有在實驗室參考範圍內停經後女性卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）的血清濃度。
13. 受試者在篩檢活動性肺結核或治療不當的肺結核感染（活動性或潛伏性）時結果必須呈陰性，其由以下項目證實：
a. 在篩選時進行的 QuantiFERON Gold®TM In Tube 檢測呈陰性
b. 篩選時胸部放射線檢查（或胸部電腦斷層掃描 (CT) ，如可用）無顯示活動性肺結核 (tuberculosis, TB) 感染的變化，除非在篩選前 3 個月內有記錄顯示曾進行該程序。
c. 無肺結核感染病史，除非曾經接受過適當的治療。
14. 受試者需願意且能夠配合排定之訪診時程、治療計劃、實驗室檢測以及其他步驟。
在受試者可被納入本研究內之前，應由試驗主持人研究團隊中一位適當的成員審核並記錄受試者的資格。
受試者必須符合所有下列的納入標準才可以被納入本研究：
1. 以親筆簽名且註明日期的受試者同意書為書面證據，表示受試者（或法定代理人）已了解本研究的所有相關內容。
2. 必須至少年滿 18 歲或以上。
3. 施打帶狀皰疹疫苗特殊標準
a. 如試驗主持人認為適當，應於合格的試驗單位／國家，為合格受試者施打帶狀皰疹疫苗。
b. 僅為 ≥ 50 歲的受試者施打帶狀皰疹疫苗
4. 篩選及基準期/第 2 次訪診時，在活動時觸痛／疼痛的關節數 ≥ 4 處，且腫脹關節數 ≥ 4 處（28 處關節數）
5. 中央實驗室化驗中的篩選 C-反應蛋白 (CRP) > 7 mg/L
6. 患有中度至嚴重類風濕性關節炎且服用 methotrexate 無法獲得良好控制
7. 2010 年美國風濕病學會／歐洲抗風濕病協會之風濕性關節炎分類標準評分為 6 分或以上
8. 符合美國風濕病學會 (American College of Rheumatology) 1991 年之修訂後風濕性關節炎整體功能狀況的第一、第二或第三類標準。
a. 第一類 - 可進行所有日常生活之活動 （自我照顧、職業性和業餘性）。
b. 第二類 - 可進行日常生活之自我照顧和職業性活動，但只能進行有限的業餘性活動。
c. 第三類 - 可進行日常生活之自我照顧活動，但只能進行有限的職業性和業餘性活動。
9. 在篩選訪診前連續接受methotrexate 治療方案 至少 4 個月，而且在基準期╱第 2 次訪診前服用葉酸補充劑或活性葉酸至少 6 週。（MTX允許劑量為 15 毫克／週至25 毫克／週之間。）
a. 受試者必須對 MTX 臨床反應不足，定義為存在的殘存疾病活性符合進入標準。
10. 具有生育能力的女性受試者之懷孕檢測必須呈陰性。
11. 具有生育能力且有懷孕風險的男性與女性受試者必須同意在研究期間以及使用最後一劑分配的治療後至少 3 個月使用兩項高效的節育方法。根據試驗主持人的意見，受試者若在生理上能夠生育並且性活躍，則有生育能力。
12. 不具有生育能力的女性受試者（即至少符合以下標準之一）：
a. 接受過子宮切除術和／或雙側卵巢切除術；
b. 醫學上已確診為卵巢衰竭或；
c. 達到停經後狀態，定義為：至少連續 12 個月未有正常月經；並且有在實驗室參考範圍內停經後女性卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）的血清濃度。
13. 受試者在篩檢活動性肺結核或治療不當的肺結核感染（活動性或潛伏性）時結果必須呈陰性，其由以下項目證實：
a. 在篩選時進行的 QuantiFERON Gold®TM In Tube 檢測呈陰性
b. 篩選時胸部放射線檢查（或胸部電腦斷層掃描 (CT) ，如可用）無顯示活動性肺結核 (tuberculosis, TB) 感染的變化，除非在篩選前 3 個月內有記錄顯示曾進行該程序。
c. 無肺結核感染病史，除非曾經接受過適當的治療。
14. 受試者需願意且能夠配合排定之訪診時程、治療計劃、實驗室檢測以及其他步驟。
主要排除條件
排除標準
受試者若出現下列任何一種情形，將不被納入本試驗中：
1. 受試者為直接參與研究執行的試驗中心人員及其家庭成員、為試驗主持人以其他方式主管的試驗中心人員、或為直接參與研究執行的輝瑞 (Pfizer) 員工。
2. 對 MTX 過敏或有過敏反應。
3. 根據紐約心臟學會 (New York Heart Association, NYHA) 心臟功能分類系統，被歸類至第三類或第四類心臟衰竭，或罹患其他 adalimumab 治療禁忌症的受試者。
4. 懷孕的女性受試者；正在哺乳的女性受試者；和具有生育能力但不願意或無法在試驗期間及最後一劑試驗性產品後至少 3 個月內採用本研究方案所述兩項高效避孕方法的男性和女性。
5. 受到感染或有感染病史的受試者：
a. 在基準期╱第 2 次訪診前 2 週內出現且需要治療的感染。
b. 過去 6 個月內出現且需要住院、注射抗微生物治療的感染，或由試驗主持人判定屬伺機性感染或有臨床意義的情況。
c. 在任何時候出現過人工關節感染，且假體依然穩定。
d. 有復發型（不只 1 次發病）帶狀皰疹或散播型（單次發病）帶狀皰疹，或散播型（單次發病）單純皰疹。
e. HIV 檢測呈陽性的受試者將被排除於本研究外。
f. B 型或C 型肝炎特定類型實驗室檢測呈不正常結果的受試者將被排除於本研究。
g. 目前出現活動性肺結核感染或先前患有治療不當或無法記錄之活動性或潛伏性肺結核的受試者將被排除（請參閱納入標準第13 項）。
6. 目前罹患或曾經罹患任何惡性腫瘤的受試者，唯已經接受適當治療或切除的非轉移性基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌除外。
7. 出現任何未受控制且有臨床意義之實驗室異常或以下任何一項實驗室異常的受試者：
a. 造血疾病或血紅素 < 9 g/dL 的證據
b. 絕對淋巴球計數 < 0.75 x 109/L（< 750/mm3）
c. 絕對嗜中性白血球計數 < 1.2 x 109/L（< 1200/mm3）
d. 血小板計數 < 100 x 109/L（< 100,000/mm3）
e. 丙胺酸轉胺脢 (alanine aminotransferase, ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) > 正常值上限 (x upper limit of normal, x ULN) 的 1.5 倍
f. 以 Cockcroft-Gault 公式預估之腎小球濾過率 (glomerular filtration rate, GFR) < 40 mL/min。
8. 本研究開始前和／或在參與本研究期間參與其他涉及試驗性藥物（第 1 至第 4 期）的研究，且處於中止該試驗性化合物後 4 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內者，除非有對於化合物類型的進一步限制。
9. 需要服用或曾接受任何所述之禁用伴隨藥物的受試者，包括：
a. 曾在服用第一劑研究藥物 (或帶狀皰疹疫苗)前 6 週內接受活性或減毒活性疫苗，或預計在治療期間的任何時候，或中止研究藥物後 6 週內接受活性或減毒活性疫苗的受試者（但依研究方案施打的帶狀皰疹疫苗除外）。
b. 曾接受 tofacitinib 治療的受試者。
c. 曾因缺乏藥效或與不良事件相關的 TNF 機制導致 TNFi 治療失敗的受試者。
d. 曾因任何理由接受 adalimumab 治療的受試者。
e. 在進入研究時正在接受 MTX 以外的生物性或非生物性疾病調節抗風濕藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)（包括抗瘧疾藥物）或正處於 DMARD 所指定之清除期的受試者。
f. 正在接受皮質類固醇治療的受試者（等同於每天 ≤ 10 毫克 prednisone 的低劑量口服皮質類固醇或等同於第一劑研究藥物前 4 週除外）。
g. 在第一劑研究藥物前 4 週內，接受關節內、肌肉內或靜脈內皮質類固醇的受試者。
h. 需要接受細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 之強效抑制劑、CYP3A4 之中度抑制劑和 CYP2C19 之強效抑制劑或強效 CYP 誘發劑之伴隨治療藥物的受試者。
10. 在進行 12 導聯心電圖時出現有臨床意義異常且需要緊急治療的受試者或顯示嚴重的潛在性心臟疾病的受試者（例如，心肌病、嚴重先天性心臟病、所有導聯的電壓低下）。
11. 在基準期╱第 2 次訪診前 1 個月內經歷重大創傷或手術的受試者。
12. 罹患任何風濕免疫性疾病的受試者（風濕性關節炎和修格蘭氏症候群除外）。
13. 罹患淋巴球增生疾病（例如 EB 病毒 (Epstein-Barr Virus, EBV) 相關之淋巴球增生疾病），具有淋巴瘤、白血病病史或顯示目前有淋巴疾病之徵兆與症狀的受試者。
14. 曾酗酒或濫用藥物，除非在服用第一劑研究藥物前已經完全戒除達 6 個月以上。
15. 其他可能使試驗參與或試驗性產品施用之相關風險升高或可能干擾試驗結果解讀，且由試驗主持人判斷會導致受試者不適合進入本試驗之嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室化驗異常。
16. 合格受試者施打帶狀皰疹疫苗特殊排除標準
a. 有接種帶狀皰疹疫苗的記錄
b. 對明膠、新黴素或疫苗的任何其他部分有過敏性╱類過敏性反應的病史。
c. 體重 < 140 磅或 < 63 公斤但接受的 MTX 超過每週 20 毫克的受試者，不符合施打帶狀皰疹疫苗的資格
d. 有未明示細胞免疫缺陷臨床或實驗室證據的受試者。
e. 有疫苗相關嚴重不良反應的病史
f. 有格林-巴利症候群的病史 (Guillain-Barre Syndrome)
受試者若出現下列任何一種情形，將不被納入本試驗中：
1. 受試者為直接參與研究執行的試驗中心人員及其家庭成員、為試驗主持人以其他方式主管的試驗中心人員、或為直接參與研究執行的輝瑞 (Pfizer) 員工。
2. 對 MTX 過敏或有過敏反應。
3. 根據紐約心臟學會 (New York Heart Association, NYHA) 心臟功能分類系統，被歸類至第三類或第四類心臟衰竭，或罹患其他 adalimumab 治療禁忌症的受試者。
4. 懷孕的女性受試者；正在哺乳的女性受試者；和具有生育能力但不願意或無法在試驗期間及最後一劑試驗性產品後至少 3 個月內採用本研究方案所述兩項高效避孕方法的男性和女性。
5. 受到感染或有感染病史的受試者：
a. 在基準期╱第 2 次訪診前 2 週內出現且需要治療的感染。
b. 過去 6 個月內出現且需要住院、注射抗微生物治療的感染，或由試驗主持人判定屬伺機性感染或有臨床意義的情況。
c. 在任何時候出現過人工關節感染，且假體依然穩定。
d. 有復發型（不只 1 次發病）帶狀皰疹或散播型（單次發病）帶狀皰疹，或散播型（單次發病）單純皰疹。
e. HIV 檢測呈陽性的受試者將被排除於本研究外。
f. B 型或C 型肝炎特定類型實驗室檢測呈不正常結果的受試者將被排除於本研究。
g. 目前出現活動性肺結核感染或先前患有治療不當或無法記錄之活動性或潛伏性肺結核的受試者將被排除（請參閱納入標準第13 項）。
6. 目前罹患或曾經罹患任何惡性腫瘤的受試者，唯已經接受適當治療或切除的非轉移性基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌除外。
7. 出現任何未受控制且有臨床意義之實驗室異常或以下任何一項實驗室異常的受試者：
a. 造血疾病或血紅素 < 9 g/dL 的證據
b. 絕對淋巴球計數 < 0.75 x 109/L（< 750/mm3）
c. 絕對嗜中性白血球計數 < 1.2 x 109/L（< 1200/mm3）
d. 血小板計數 < 100 x 109/L（< 100,000/mm3）
e. 丙胺酸轉胺脢 (alanine aminotransferase, ALT) 或天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) > 正常值上限 (x upper limit of normal, x ULN) 的 1.5 倍
f. 以 Cockcroft-Gault 公式預估之腎小球濾過率 (glomerular filtration rate, GFR) < 40 mL/min。
8. 本研究開始前和／或在參與本研究期間參與其他涉及試驗性藥物（第 1 至第 4 期）的研究，且處於中止該試驗性化合物後 4 週或 5 個半衰期（以較長者為準）內者，除非有對於化合物類型的進一步限制。
9. 需要服用或曾接受任何所述之禁用伴隨藥物的受試者，包括：
a. 曾在服用第一劑研究藥物 (或帶狀皰疹疫苗)前 6 週內接受活性或減毒活性疫苗，或預計在治療期間的任何時候，或中止研究藥物後 6 週內接受活性或減毒活性疫苗的受試者（但依研究方案施打的帶狀皰疹疫苗除外）。
b. 曾接受 tofacitinib 治療的受試者。
c. 曾因缺乏藥效或與不良事件相關的 TNF 機制導致 TNFi 治療失敗的受試者。
d. 曾因任何理由接受 adalimumab 治療的受試者。
e. 在進入研究時正在接受 MTX 以外的生物性或非生物性疾病調節抗風濕藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)（包括抗瘧疾藥物）或正處於 DMARD 所指定之清除期的受試者。
f. 正在接受皮質類固醇治療的受試者（等同於每天 ≤ 10 毫克 prednisone 的低劑量口服皮質類固醇或等同於第一劑研究藥物前 4 週除外）。
g. 在第一劑研究藥物前 4 週內，接受關節內、肌肉內或靜脈內皮質類固醇的受試者。
h. 需要接受細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 之強效抑制劑、CYP3A4 之中度抑制劑和 CYP2C19 之強效抑制劑或強效 CYP 誘發劑之伴隨治療藥物的受試者。
10. 在進行 12 導聯心電圖時出現有臨床意義異常且需要緊急治療的受試者或顯示嚴重的潛在性心臟疾病的受試者（例如，心肌病、嚴重先天性心臟病、所有導聯的電壓低下）。
11. 在基準期╱第 2 次訪診前 1 個月內經歷重大創傷或手術的受試者。
12. 罹患任何風濕免疫性疾病的受試者（風濕性關節炎和修格蘭氏症候群除外）。
13. 罹患淋巴球增生疾病（例如 EB 病毒 (Epstein-Barr Virus, EBV) 相關之淋巴球增生疾病），具有淋巴瘤、白血病病史或顯示目前有淋巴疾病之徵兆與症狀的受試者。
14. 曾酗酒或濫用藥物，除非在服用第一劑研究藥物前已經完全戒除達 6 個月以上。
15. 其他可能使試驗參與或試驗性產品施用之相關風險升高或可能干擾試驗結果解讀，且由試驗主持人判斷會導致受試者不適合進入本試驗之嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室化驗異常。
16. 合格受試者施打帶狀皰疹疫苗特殊排除標準
a. 有接種帶狀皰疹疫苗的記錄
b. 對明膠、新黴素或疫苗的任何其他部分有過敏性╱類過敏性反應的病史。
c. 體重 < 140 磅或 < 63 公斤但接受的 MTX 超過每週 20 毫克的受試者，不符合施打帶狀皰疹疫苗的資格
d. 有未明示細胞免疫缺陷臨床或實驗室證據的受試者。
e. 有疫苗相關嚴重不良反應的病史
f. 有格林-巴利症候群的病史 (Guillain-Barre Syndrome)
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
47 人
-
全球人數
1080 人
