退化性關節炎

本試驗的主要目的是要描述TLC599與dexamethasone sodium phosphate（DSP）在輕度至中度退化性膝關節炎（OA）受試者之膝關節滑膜液（SF）與血漿中的藥物動力學（PK）特性和觀察健康受試者以靜脈注射給予單一劑量DSP 10 mg後之PK特性。 次要目的為： ‧ 評估TLC599與DSP在退化性膝關節炎受試者身上的安全性與耐受性，以及DSP以靜脈注射於健康受試者之安全性與耐受性； ‧ 藉由監測血清皮質醇濃度以評估TLC599對於下丘腦垂體－腎上腺（HPA）軸功能的藥物效力學（PD）作用。

TLC599

Dexamethasone Sodium Phosphate

注射劑

12 mg/mL

描述TLC599 與dexamethasone sodium phosphate （DSP）在輕度至中度退化性膝關節炎（OA）受試者之膝關節滑膜液（SF）與血漿中的藥物動力學（PK）特性

[納入條件]
受試者必須符合下方所有條件，才能被納入驗：
1. 男性或女性受試者，非吸菸者或中度吸菸者每天不超過25支香菸或同等份量），45歲以上，BMI ≤ 40.0 kg/m2。
2. 篩選訪視前有任何退化性膝關節炎相關症狀至少6個月，包括篩選訪視前一個月期間單側或雙側膝因退化性關節炎導致經常性疼痛（定義為一個月期間疼痛超過15天）以及篩選訪視前6個月內或篩選期間根據美國風濕病學會原發性的退化性膝關節炎分類標準之臨床與放射線影像標準（站立且固定屈膝20度之膝蓋後前照X光檢查）確認為輕度至中度退化性膝關節炎。
3. 依據納入條件2之X光確認結果，試驗膝之退化性關節炎嚴重程度為Kellgren Lawrence分級之等級1至3。
4. 具生育能力的女性（定義為青春期後的所有女性受試者，除非已停經至少2年、診斷顯示卵巢功能衰竭而不孕，或已手術絕育，例如子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管結紮後）必須使用高度有效的避孕方法避免懷孕，直到投予試驗藥物後至少25週為止。本試驗接受之有效避孕方法包括：
• 完全禁慾（不與男性伴侶性交或生殖器接觸）
• 已切除輸精管的單一性伴侶
• 性行為時使用雙重屏障避孕方法
• 篩選前使用核准之置入性、注射性、經皮性避孕方法或複方口服避孕藥超過2個月。
5. 未切除輸精管至少6個月且與未絕育女性伴侶（絕育女性伴侶包括停經至少2年的女性與手術絕育的女性）有性行為的男性受試者，必須願意使用高度有效的避孕方法以避免懷孕，直到投予試驗藥物後至少25週為止。本試驗接受之有效避孕方法包括：
• 完全禁慾（不與女性伴侶性交或生殖器接觸）
• 性行為時與伴侶使用雙重屏障避孕方法
6. 願意且能夠遵從試驗程序，並提供書面同意。

[排除條件]
符合下方任一條件的受試者，將排除於本試驗之外：
1. 篩選訪視或第1次訪視（第-1天）時，觀測到下列異常實驗檢測數值：
a. 糖化血色素（HbA1c）＞ 9.0%
b. 血小板計數＜ 80,000/μL
c. 血紅素＜ 8.0 g/dL
d. 血清膽紅素/丙胺酸轉胺酶/天冬胺酸轉胺酶＞ 2倍實驗室參考範圍之正常值上限（ULN）
e. 血清肌酸酐濃度＞ 1.5倍ULN
f. 凝血酶原時間/國際標準比比值與部分凝血活酶原時間（aPTT） ＞實驗室參照範圍之ULN
g. B型肝炎、C型肝炎或HIV檢測為陽性。
2. 篩選訪視或第1次訪視（第-1天）時尿液藥物篩檢為陽性（安非他命、methamphetamine、barbiturate類、benzodiazepine類、tetrahydrocannabinol、古柯鹼、鴉片類、PCP、MDMA、美沙冬）。
3. 對TLC599、其成分或其他相關藥物產生過敏反應的病史。
4. 臨床顯著且不穩定的疾病，包括：
a）神經學、內分泌、心血管、肺部、血液學、免疫、精神性、胃腸道、腎臟、肝臟與代謝性疾病，除試驗主持人認為與退化性膝關節炎受試者正常狀況相符且不會影響試驗藥物吸收與代謝之發現外；
b）篩選期間發生全身性真菌感染；
5. 臨床顯著自體免疫疾病病史，包括但不限於繼發性退化性關節炎、Reiter氏症候群、全身紅斑性狼瘡、Sjögren氏症候群、全身性硬皮症、發炎性肌炎、混合性結締組織疾病、復發性風濕病、反應性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、Bechet氏症、與發炎性腸道疾病相關之關節炎、類肉瘤病、血管炎、冷凝球蛋白血症或類澱粉沉積症。
6. 基期時投予試驗藥物前有試驗膝關節內出血的證據。
7. 試驗膝曾有感染性關節炎病史，或基期時投予試驗藥物前，試驗膝有疑似/合併感染；投予試驗藥物前非試驗膝有急性感染的臨床症狀和徵象或感染相關發炎。
8. 預定注射部位具有任何皮膚病灶/破損，或者將會影響穿透試驗膝關節腔的任何情況。
9. 凝血疾病，包括血友病受試者、篩選訪視時有失償性肝硬化或尿毒症。
10. 總白血球計數＜ 4000/μL或＞ 13000/μL。
11. 曾有後天或先天免疫不全疾病之病史。
12. 曾有經治療之惡性腫瘤病史，且篩選訪視前5年內無復發之情況，但不包括皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌，或子宮頸原位癌。
13. 篩選訪視前3個月內曾發生中風或心肌梗塞。
14. 依據試驗主持人的評估，受試者具有的病症或情況可能會干擾受試者遵從或配合給藥、回診時程與試驗計畫書評估，或者可能不適合參與本試驗。
15. 篩選訪視時出現臨床顯著的心電圖（ECG）異常
16. 篩選訪視或第1天時生命徵象異常（收縮壓低於90或超過150 mmHg、舒張壓低於50或超過95 mmHg，或心跳速率低於45或超過100 bpm）。
17. 篩選訪視前一年內有顯著酒精濫用病史，或篩選訪視前六個月內經常性飲用酒精（每週超過14單位的酒精[1單位= 150 mL的葡萄酒、360 mL的啤酒或45 mL的40%酒精]）。第-1天酒精呼氣檢測為陽性的受試者，將排除於本試驗之外。
18. 篩選訪視前一年有顯著藥物濫用病史，或篩選訪視前3個月內使用軟性藥物（例如大麻）或篩選訪視前1年內使用硬性毒品（例如古柯鹼、苯環利定[PCP]、快克、鴉片衍生物包括海洛因，以及安非他命衍生物）。
19. 給藥前30天內參與使用試驗性或上市藥物或器材的臨床研究試驗、給藥前90天內在臨床研究試驗中使用生物製品，或同時參與屬試驗性質且未使用藥物或器材的試驗。
20. 使用下方任何藥物：
a） 給藥前30天內使用已知會誘導或抑制肝臟CYP 3A4代謝的任何藥物（誘導劑範例：聖約翰草、barbiturate類、carbamazepine、phenytoin、糖皮質素、dexamethasone等；抑制劑範例：HIV抗病毒藥物、clarithromycin、ciprofloxacin、gestodene等）；
b） 給藥前14天內使用處方藥物，以下除外： i）荷爾蒙避孕藥；ii）無顯著全身吸收的外用藥品[膝部除外]；iii）從篩選訪視前至少1個月起使用的任何穩定治療，在給藥前至少14天劑量無變化且預期在試驗全程不會有變化，且藥物不會干擾試驗藥物的PK或分析；
c） 給藥前7天內使用成藥與天然保健品（包括中藥、順勢療法與傳統藥物、益生菌、食品補充劑如維生素、礦物質、胺基酸、必需脂肪酸以及運動中使用的補充蛋白質），（除了使用acetaminophen [最多每天3 g]、ibuprofen [最多每天2.4 g]以外，或與其他非類固醇類消炎藥物沒有已知PK或分析的交互作用）除非認定此類產品在醫療上為退化性關節炎受試者標準照護所必需，且目前沒有已知PK和分析的交互作用；
d） 給藥前14天內使用已知會影響血小板功能的任何處方藥物（允許穩定使用低劑量阿斯匹靈[最多100 mg/天]）；
e） 給藥前3個月內使用長效注射劑或植入任何藥物（荷爾蒙避孕藥除外）；
f） 試驗膝在給藥前6個月內接受關節內皮質類固醇、玻尿酸或其他關節內注射；
g） 給藥前6個月內使用可能影響內源性類固醇濃度的任何關節內注射藥物；
h） 給藥前30天內使用全身性皮質類固醇；
i） 給藥前6個月內，曾因發炎性疾病使用任何化療或全身性免疫抑制藥物。
21. 給藥前7天內捐贈血漿。給藥前30天內捐血或失血（不計入篩選時抽取的血量）50 mL至499 mL，或給藥前56天內超過499 mL。
22. 已懷孕、正在哺乳或計畫懷孕/哺乳的女性受試者。
23. 潛伏性或活動性結核病（TB）的病史，或篩選訪視前8週內曝露於肺結核大流行的地區。
24. 篩選訪視時肺結核檢測為陽性，顯示可能有結核病感染。
25. 給藥前1個月內以活性減毒疫苗進行免疫接種，或計畫於試驗全程中接種疫苗。
26. 臨床顯著的伺機性感染病史（如：侵襲性念珠菌感染或肺囊蟲性肺炎）。
27. 篩選訪視前3個月內有嚴重的局部感染（如：蜂窩性組織炎、膿腫）或全身性感染（如：敗血症）。
28. 給藥前2週內出現症狀性的病毒或細菌感染。
29. 先前診斷為重度退化性關節炎且根據Kellgren-Lawrence分級為等級4之受試者。
30. 給藥前4週內曾進行手術，或於試驗期間預定接受排定之膝關節置換手術的受試者。
31. 已知有腎上腺功能不全病史，或篩選訪視時有腎上腺功能不全之潛在風險的受試者，如下方任一條件所示：
a） 早晨血清皮質醇濃度＜ 5 mcg/dL；
b） 篩選時的ACTH刺激試驗之刺激後皮質醇濃度≤ 18 mcg/dL （或≤ 497 nmol/L）
篩選期皮質醇濃度＜ 5 mcg/dL 或有疑似腎上腺功能不全的受試者，應轉診給其主治醫師進行進一步評估。
32. 對cosyntropin、天然ACTH或其他相關藥物產生過敏反應的病史。
33. 有任何下肢截肢的病患