脊髓性肌肉萎縮症

本試驗族群預期主要包括尚未接受治療，且將會發展成第1型SMA的發病前嬰兒，根據試驗族群本試驗的主要療效目的為評估risdiplam在帶有兩個SMN2 (Survival Motor Neuron 2, 存活運動神經元2)基因拷貝數(排除已知SMN2基因修飾的突變c.859G > C)且基期複合肌肉動作電位波(compound muscle action potential, CMAP) ≥ 1.5 mV的患者之療效。

口服溶液用粉劑

RISDIPLAM

14C

0.75 mg/ml

療效目的
●主要療效目的
本試驗族群預期主要包括尚未接受治療，且將會發展成第1型SMA的發病前嬰兒，根據試驗族群本試驗的主要療效目的為評估risdiplam在帶有兩個SMN2 (Survival Motor Neuron 2, 存活運動神經元2)基因拷貝數(排除已知SMN2基因修飾的突變c.859G ＞ C)且基期複合肌肉動作電位波(compound muscle action potential, CMAP)之振幅 >= 1.5 mV的患者之療效，由接受12個月的治療後能夠無支撐的坐立之患者比例進行判定。坐立的定義為｢可無支撐的坐立達5秒｣，此評估乃依據貝萊氏嬰兒發展量表®第三版(BSID-III)粗大動作量表的第22項。

●次要療效目的
本試驗的次要療效目的與對應指標如下：
基於以下指標，評估risdiplam對於出現SMA臨床表現的療效：
出現SMA臨床表現的患者比例(於治療的第12個月和第24個月)
基於以下指標，評估risdiplam對於存活及永久使用呼吸器的療效
至死亡的時間
至需要永久使用呼吸器的時間
至死亡或需要永久使用呼吸器的時間
存活且不需要永久使用呼吸器的患者比例(於治療的第12個月和第24個月)
存活患者的比例(於治療的第12個月和第24個月)
基於以下指標，評估以risdiplam治療達到BSID-III和Hammersmith嬰兒神經學檢查(Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE)所定義之運動里程碑的療效：
以HINE-2評估(頭部控制、坐立、自主性抓握、踢腿能力、翻身、爬行、站立及行走)達到運動里程碑的患者比例(於治療的第12個月和第24個月)
無支撐的坐立達5秒的患者比例(於治療的第24個月[依BSID-III粗大動作量表第22項評估]
無支撐的坐立達30秒的患者比例(於治療的第12個月和第24個月[依BSID-III粗大動作量表第26項評估])
能站立的患者比例(於第24個月[依BSID-III粗大動作量表第40項評估，定義為｢獨自站立｣至少3秒])
能行走的嬰兒比例(於第24個月[依BSID-III粗大動作量表第42項評估，定義為&｢獨自行走｣至少3步])
證明有能力達到在時間順序參考標準1.5個標準差內的量表分數之患者比例(於第24個月和第42個月 [依BSID-III粗大動作量表評估])
基於下列指標，評估risdiplam對於運動功能的療效：
費城兒童醫院嬰兒神經肌肉障礙檢測(Children′s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP INTEND)之運動功能量表(於治療的第12個月和第24個月)自基期以來的變化
CHOP INTEND運動功能量表的分數達到40分以上、50分以上及60分以上的患者比例(於治療的第12個月)
於治療第24個月內的任何時間點，符合CHOP INTEND停止標準的患者比例
Hammersmith功能性動作量表延伸版(HFMSE)評分自基期(第24個月)以來的變化(於治療的第60個月)
基於下列指標，評估risdiplam治療對於生長測量的療效：
年齡別體重、年齡別身長/身高以及身長/身高別體重在正常範圍第3百分位內的患者人數及比例(於治療的第12、24、36、48個月和第60個月，依據世界衛生組織(WHO)兒童生長標準) (WHO 2019年)
年齡別頭圍在正常範圍第3百分位內的患者人數及比例(於治療的第12個月和第24個月，依據世界衛生組織(WHO)兒童生長標準) (WHO 2019年)
年齡別體重、年齡別身長/身高以及身長/身高別體重百分位自基期以來的變化(於治療的第12、24、36、48個月和第60個月)
年齡別頭圍百分位自基期以來的變化(於治療的第12個月和第24個月)
胸圍自基期以來的變化(於治療的第12個月和第24個月)
胸圍和頭圍之間的比例(於治療的第12個月和第24個月)
根據下列指標，評估患者在接受risdiplam治療下，risdiplam對於患者營養狀態的療效：
吞嚥及進食的能力(於治療的第12、24、36、48個月和第60個月)
根據下列指標，評估在接受risdiplam治療下，risdiplam對於神經支配程度的療效：
CMAP之振幅自基期以來的變化(於治療的第12個月和第24個月)
基於下列指標，評估risdiplam的藥效學(PD)作用：
血液中的SMN mRNA濃度
血液中的SMN蛋白質濃度

●探索性療效目的
本試驗的探索性療效目的與對應指標如下：
基於以下的指標，評估以risdiplam治療達到BSID-III及WHO里程碑所定義之其他發展里程碑的療效：
透過使用BSID-III認知量表進行認知評估(於治療的第12、24和第42個月)
證明有能力達到在時間順序參考標準1.5個標準差內的量表分數之患者比例(於治療的第24個月和第42個月 [依BSID-III認知量表評估])
透過使用BSID-III精細動作功能量表進行精細動作評估(於治療的第12、24和第42個月)
證明有能力達到在時間順序參考標準1.5個標準差內的量表分數之患者比例(於治療的第24個月和第42個月[透過使用BSID-III精細動作功能量表評估])
依據WHO標準評估達到運動里程碑之患者比例(於治療的第48個月和第60個月)
基於以下指標，評估risdiplam對於對運動功能的療效：
六分鐘步行測試(6MWT；僅適用於可走動之患者)的總步行距離(於治療的第60個月)
根據下列指標，探討對於語言發展的治療作用：
於神經學檢查期間進行語言發展評估(於治療的第12、24、36、48個月和第60個月)
基於以下指標，探討使用risdiplam治療對住院次數的影響：
每年每位患者住院次數(除了僅為試驗目的[例如，進行試驗評估]外的任何原因)以及每位患者住院天數(於治療的第12、24、36、48和60個月)
未住院之患者比例(於治療的第12、24、36、48和60個月)
根據下列指標，探討對於事先定義之疾病相關不良事件的治療作用：
接受治療12個月和24個月所出現事先定義之疾病相關不良事件

●安全性目的
本試驗的安全性目的乃是基於下列指標，評估risdiplam的安全性：
不良事件的發生率與嚴重程度(嚴重程度定義係依據美國國家癌症研究院不良事件常見術語標準第5版(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5))嚴重不良事件的發生率及嚴重程度
因不良事件造成治療中止的發生率
實驗室數值異常的發生率
ECG數值異常的發生率
生命徵象異常，包括體溫、收縮壓及舒張壓、心跳速率、呼吸速率
依照年齡做適當的眼科檢查(例如，視網膜紅反射、眼睛外觀檢查、瞳孔檢查/反應、遮蓋/去遮蓋檢查、目光固定及跟進檢查、角膜光反射、眼底檢查包括眼底鏡檢查/裂隙燈檢查、SD-OCT及眼底攝影(fundus photography))
身體檢查，包括皮膚及口腔的詳細檢查

●藥物動力學目的
本試驗的藥動力學(PK)目的乃是基於下列指標，探討risdiplam的PK概況：
指定時間點下risdiplam及其代謝物(若適當)的血漿濃度
濃度-時間曲線下面積(AUC)
以給藥間隔結束時的濃度評估穩定狀態
其他適當的PK參數

●生物標記目的
本試驗之探索性生物標記目的乃是基於下列指標鑑別生物標記，這些生物標記可預測對risdiplam的反應(亦即預測性生物標記)、試驗治療療效的早期指標、與疾病狀態惡化的進展有關(亦即預後性生物標記)、與產生不良事件的易感性或導向改善不良事件的監測或研究(亦即安全性生物標記)、提供risdiplam的活性額外證據(亦即PD生物標記))、或者可增加對疾病生物學和藥物安全性的知識與理解：
血液中的探索性生物標記與療效、安全性、PK或其他生物標記指標之間的相關性
基因、表觀基因，或基因體標記與療效、安全性、PK或SMA相關之其他生物標記指標的相關性

●健康狀態效益目的
本試驗的探索性健康狀態效益目的乃是基於下列指標，評估父母(或照護者)相關的健康狀態及健康相關的生活品質：
嬰兒/學步兒的生活品質問卷™ (於治療的12及24個月)自基期以來的變化

納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
●依據國際醫藥法規協合會(ICH)及當地法規規定，由患者的法定代理人簽署受試者同意書
●第1劑給藥時為剛出生(1天)至6週(42天)大的男嬰及女嬰；第一位納入的嬰兒於第1劑時需要至少出生滿7天
●單胎生產的胎齡必須介於37-42週；雙胞胎的胎齡必須介於34-42週
●體重 >=該年齡的第3百分位，此乃依據適當的國家特定準則
5q體染色體隱性遺傳SMA的基因診斷，包括確認同源性缺失或用以預測SMN1基因功能喪失的複合雜合性
●篩選時(-42天至-2天)或基期時(-1天)沒有根據試驗主持人的意見，強烈認為是SMA的臨床徵兆或症狀
●根據試驗主持人的意見，在篩選時接受適當的營養和水分
●根據試驗主持人的意見，基期時已自任何急性疾病充分地康復且認為狀況良好足以參加試驗
●根據試驗主持人的意見，患者在整個試驗期間可以且預期能夠安全地前往試驗中心並能依照所需的試驗回診頻率
●患者能夠完成所有的試驗程序、測量及回診，且根據試驗主持人的意見，父母(或照護者)有充分支持的社會心理環境
●若試驗主持人建議，父母(或照護者)願意考慮在試驗期間讓患者置入鼻胃管、鼻腸管或胃造口管以維持安全輸送水分、營養及治療
●若試驗主持人建議，父母(或照護者)願意考慮在試驗期間使用非侵入性呼吸器

排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
●併用或先前任何時間曾參與任何試驗藥物或裝置
●併用或先前曾接受SMN2標靶反義寡核苷酸(antisense oligonucleotide)、SMN2基因剪接修飾劑(splicing modifier)，或在臨床試驗中或醫療照護中曾接受基因治療
●存在顯著的併發症狀或疾病
●根據試驗主持人的意見，試驗程序所需的靜脈或微血管血流通路不足
●需要侵入性呼吸器或氣管切開術
●需要清醒式非侵入性呼吸器
●無論是否有使用呼吸器輔助，清醒時有低血氧(血氧飽和度[SaO2] < 95%)
●出生時有多重性或固定型攣縮及/或髖關節半脫位或完全脫位
●試驗主持人認為是臨床上顯著之收縮壓或舒張壓或心跳速率
●給予試驗藥物前存在臨床上ECG相關異常；使用Bazett方法矯正的QT間隔> 460 ms；依試驗主持人判斷，有先天性QT延長症候群(LQTS)的個人或家族(一等親)病史，顯示患者有安全性風險。允許第一度房室傳導阻滯或單獨右束支傳導阻滯。
●服用任何下列物質的嬰兒(及以母乳哺乳的母親)：
給藥前2週內(或5倍排除半衰期內，以較長者為準)曾服用任何CYP3A4抑制劑，包括但不限於：ketoconazole、miconazole、itraconazole、fluconazole、erythromycin、clarithromycin、ranitidine、cimetidine
給藥前4週內(或5倍排除半衰期內，以較長者為準)曾服用任何CYP3A4誘導劑，包括但不限於：rifampicin、rifabutin、glucocorticoids、carbamazepine、phenytoin、phenobarbital、聖約翰草
給藥前2週內使用任何OCT 2及MATE受質
使用任何已知的FMO1或FMO3抑制劑或受質
●實驗室檢測結果顯示有臨床顯著異常。超出肌酸激酶濃度範圍應檢查患者潛在的SMA病理學；濃度升高本身並不會使患者失去試驗資格。當結果不確定或有爭議時，篩選期間所作的檢測可能在納入前重複進行以確認資格。
●確定或推測對risdiplam或其配方成分過敏(例如，過敏性反應)
●不允許以口服salbutamol或其他β2腎上腺素促效劑治療SMA。允許使用吸入性β2腎上腺素促效劑(例如，治療氣喘)。
●試驗期間預期需要使用thioridazine、vigabatrin、retigabine或任何其他已知會造成腎毒性的藥物。因母親在懷孕(及哺乳)期間接受thioridazine、vigabatrin、retigabine或已知有腎毒性的藥物治療而暴露其中的嬰兒不應納入。
●經由眼科醫師評估，眼科疾病之診斷可能干擾試驗進行。篩選時經由頻域光學同調斷層掃描術(SD-OCT)偵測出的任何其他異常必須與試驗主持人、眼科醫師及試驗委託者討論，他們將共同判定該嬰兒是否可能納入試驗。將不納入篩選時未能達到足夠品質的SD-OCT測量值的嬰兒。