帶有BRAF V600突變的實體腫瘤

主要目標： 透過記錄不良事件(Adverse effect; AE)資訊並確認劑量限制毒性(Dose Limiting Toxicity; DLT)、最大耐受劑量(Maximum Tolerated Dose; MTD)和建議第二期劑量(RP2D)，來評估UB-941於帶有BRAF-V600突變實體腫瘤患者之安全性及耐受性。AE將由試驗主持人依據NCI常見不良事件評價標準(NCI-CTCAE) 5.0版(httpctep.cancer.gov)進行判斷與分級。 次要目標： 探討劑量遞增階段和延伸階段的所有患者其第1治療週期之UB-941藥物動力學(PK)特性 依據RECIST 1.1版(實體腫瘤反應評估標準)、理學或放射學檢查，評估UB-941於劑量遞增階段及延伸階段對腫瘤反應的臨床療效 評估UB-941在訂定之RP2D劑量下於帶有BRAF V600突變的實體腫瘤患者中之安全性、耐受性及療效(延伸階段) 探索性目標： 評估目標藥物效力學(Pharmacodynamic; PD)生物標記，判斷UB-941用於帶有BRAF V600突變之實體腫瘤患者的反應特性(延伸階段)

UB-941

UB-941 active pharmaceutical ingredient (API)

tablet

50

安全性：
不良事件(AE)、生命徵象、理學檢查、眼科檢查、神經科檢查、臨床化學、血液學、凝血、尿液分析和心電圖(ECG)

療效：
腫瘤測量(使用RECIST 1.1 評估抗腫瘤活性)

藥物動力學：
在第1週期第1天給予第一劑藥物後，會針對每一位患者進行Cmax即時PK監測。將會測量單一劑量(第1天)及重複劑量(第28天)後UB-941的血漿濃度，以判定Cmax、Tmax、AUC0-24、t1/2及其他目標PK參數。血液樣本將於給藥前及給藥後0.33、0.67、1、1.5、2、3、4、6、8、14和24小時進行採集，4小時內(包括4小時)的時間點可於± 5分鐘內完成，而4小時之後的時間點可於± 10分鐘內完成。在進入下一個後續劑量群組前，將會完成第1週期第1天收集的所有PK檢體的分析及評估。

藥物效力學：
在延伸試驗階段將評估多項生物標記以判定藥物反應。在給藥前(定義為基期)和第一週期給藥後第28天±1天將評估納入試驗之患者的組織切片檢體中磷酸化ERK及細胞增生標記Ki67蛋白質表達量。

納入條件：
1.簽署同意書時年齡≥ 20歲的男性或女性患者
2.在開始進行任何試驗程序前，已簽署(並加註日期) IRB/IEC核准之受試者同意書
3.經組織學或細胞學診斷確認患有晚期實體腫瘤且經標準治療療效不佳之患者
4.劑量遞增階段及延伸階段：納入劑量遞增及延伸階段的患者必須經由經驗證之分子檢定方法確認帶有BRAF V600突變。患者必須提供腫瘤切片檢體進行BRAF V600突變檢測。將排除確認帶有野生型BRAF的患者。所有患者都將接受分子篩檢，以確認BRAF狀態。篩檢結果將用於判定試驗參與資格和後續分析內容。因此，患者必須願意在試驗中提供腫瘤切片檢體。
5.能夠吞嚥並持續口服服藥
6.患者必須符合固體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1版)所定義之可測量疾病(measurable disease)標準
7.任何與先前癌症治療相關的毒性必須緩解至≤第1級(下列症狀除外：掉髮或腹瀉必須緩解至≤第2級)。
8.依美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態評估為0 (體力充足，能夠毫無障礙的完成所有未患病時可進行之活動)、1 (無法進行某些耗費體力的活動，但仍可行動且能完成較輕鬆或靜態的工作)，或者2 (可行動且能夠自我照顧，但無法進行任何工作活動)
9.預期壽命 ≥ 3個月
10.腎功能：肌酸酐(creatinine)≤ 1.5倍ULN (正常值上限)及/或腎絲球過濾率(Glomerular Filtration Rate; GFR) ≥ 50 ml/min
11.肝功能：總膽紅素(total bilirubin)≤ 1.5倍ULN；天門冬胺酸轉胺酶(aspartate transaminase; AST)及/或丙胺酸轉胺酶(alanine transaminase; ALT) ≤ 2.5倍ULN。若患者為肝臟轉移，AST及ALT須≤ 5倍ULN
12.骨髓功能：血紅素(hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL；白血球(leukocytes)≥ 3,000/μL；血小板(platelets)≥ 100,000/μL；絕對嗜中性白血球計數(absolute neutrophil count; ANC)≥ 1,200/μL)
13.心臟功能：第一劑試驗藥物前6週內，以心臟超音波(echocardiogram; ECHO)或多時閘心室造影掃描(multigated acquisition; MUGA)測得之左心室射出分率(left ventricular ejection fraction ; LVEF) ≥ 50%
14.篩選期(第1b次回診)時，患者體溫必須≤ 38°C
15.患者的嗜中性白血球計數須≤10,000個/μL
16.具生育能力之女性在開始治療前7天內的懷孕血清檢測必須為陰性、已手術結紮、已停經，或者同意在試驗治療期間及試驗治療結束後3個月內採用醫學上核准的避孕措施
17.男性必須已手術結紮或同意在試驗治療期間及試驗治療結束3個月後使用醫學核准的避孕措施
18.願意且能夠參與試驗並遵從所有試驗規定

排除條件：
1.無法服用試驗藥物或患有任何胃腸道疾病而可能影響試驗藥物吸收，包括定期使用氫離子幫浦阻斷劑(或先前曾接受過胃腸道手術，依據試驗主持人判斷不適合參加者)
2.控制不佳或嚴重併發症，例如症狀性鬱血性心臟衰竭(CHF)、心律不整、不穩定型心絞痛，依據試驗主持人意見會限制患者遵從試驗規定之精神疾病或社會情況等。
3.軟腦膜轉移之患者
4.已知有腦轉移之患者(穩定腦轉移者除外)。近期(篩選前28天內)未曾接受腦部造影的患者將會在篩選時進行腦部核磁共振(MRI)，以確定患者是否有腦轉移
5.在接受第一劑UB-941治療前28天內或至少5個半衰期內(以較短者為準)，曾進行任何癌症治療(化學治療、放射線治療、賀爾蒙治療、生物或免疫治療等)者
6.接受第一劑藥物前28天內曾接受重大手術者
7.在接受第一劑UB-941治療前28天內或至少5個半衰期內(以較短者為準)，曾接受任何試驗藥物者
8.使用中草藥或預計使用之患者(NIH NCCI 2013)
9.懷有身孕或正在哺育嬰兒
10.具有任何嚴重發炎或感染者
11.已知HIV陽性者
12.已知患有A、B或C型肝炎，可偵測到病毒DNA之A、B或C型肝炎病毒抗原陽性或抗病毒抗體陽性之患者
13.依據試驗主持人意見，具有任何會增加患者參與本試驗之風險的疾病
14.使用已知為細胞色素P450(CYP)亞型如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9及CYP3A之強效抑制劑或誘導劑藥物
15.基期測得的QTc間期(QTc Interval )≥ 500 msecs及/或具有QTc延長的風險因子之患者
16.無法與試驗主持人進行良好溝通者