癌症

評估FLX475作為單一藥物以及和pembrolizumab合併用於晚期癌症受試者之安全性與耐受性 評估FLX475作為單一藥物以及和pembrolizumab合併用於晚期實質固態瘤受試者之抗腫瘤活性

FLX475
pembrolizumab

FLX475
MK-3475
Pembrolizumab

110
048

5/25/50/75
100
25毫克/毫升

安全性：試驗第1期的主要評估指標為以AE確定之安全性與耐受性，包括DLT及MTD。

療效：試驗第2期之評估指標為客觀反應率(ORR)，定義為針對固體腫瘤受試者依據RECIST 1.1，確定達到最佳CR或PR反應的受試者比例。淋巴瘤受試者將會使用Lugano標準 (Cheson et al., 2014) 評估

納入條件
受試者必須符合下列所有納入條件，才有資格接受試驗治療：

1.所有受試者必須經組織學或細胞學確認患有晚期或轉移性腫瘤，且(1)在接受其他現有療程疾病惡化，或(2)無法耐受或拒絕接受標準治療。

2.受試者必須有下列其中一項診斷方可納入對應之延伸組別(第2a期及第2b期)：
第2a期：單一療法
- 受試者有Epstein-Barr病毒陽性(EBV+)腫瘤的紀錄
-鼻咽癌
-EBV+何杰金氏或非何杰金氏淋巴瘤
- 有下列任何腫瘤類型之受試者，且其疾病在接受標準可用治療期間惡化，或者不符合資格接受該等治療，並可以且同意在篩選和試驗治療期間提供腫瘤切片者
- 復發性或轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治
療
-復發或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療

第2b期：FLX475/Pembrolizumab合併療程：
- 有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療之受試者。
- 有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者
- 有第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者。
- 有轉移性三陰性乳癌(TNBC)，且在接受已知有臨床效益之可用治療後疾病惡化，並且先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體治療之受試者。

3. 簽署受試者同意書當天年滿20歲之男性及女性。
4. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)分數為0或1
5. 受試者於基期時必須至少有一個可測量的病灶。
6. 有腦轉移之受試者，在放射治療後至少30天後，經重覆MRI磁振造影評估，情況有所改善或穩定者(且未接受類固醇者)，則允許納入。
7. 試驗主持人認為其適合參與第1期臨床試驗，且預期壽命為12週以上
8. 先前任何療程的急毒性效應在試驗治療開始前已全部緩解至第0級、第1級或基期的程度。
9. 適當的器官功能。
10. 納入之受試者，必須願意且能夠提供新採集之粗針穿刺切片組織或切除性切片組織，這些組織係採集至先前未接受放射治療的腫瘤病灶(最少須取3處之粗針穿刺切片組織，除非病灶後續惡化已經證實)。此外，受試者必須願意在治療期間，於第3週期第1天(± 7天)提供腫瘤切片(最少3處粗針穿刺切片)，且可能需在其他時間點提供額外切片，例如因惡化而中止治療。
11. 具生育能力的女性，開始試驗治療前的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
12. 具生育能力的女性必須願意在試驗期間和最後一劑試驗治療後120天內使用有效的避孕方法，或在此期間停止性交。
13. 針對有生育能力並與有生育能力之女性有性行為者，其必須願意從試驗開始至最後一劑試驗治療後30天內停止異性間性交，或使用試驗計畫書建議之避孕方法，並從試驗治療開始至最後一劑試驗治療後30天內避免捐贈精子。
14. 能夠順利吞嚥藥錠。
15. 願意遵照排定的訪診時間、藥物服用計畫、試驗計畫書指定腫瘤切片、實驗室檢測、其他試驗程序以及試驗限制。

排除條件
符合下列任一排除條件的受試者，將不符合接受試驗治療的資格：
1. 已知對先前生物性製劑有抗藥抗體或嚴重過敏、全身性過敏或其他輸注相關反應病史(針對欲接受pembrolizumab治療之受試者)。
2. 對pembrolizumab及/或其任何賦形劑有嚴重過敏反應(第3級以上)病史(針對欲接受pembrolizumab治療之受試者)
3. 針對曾接受過PD-1抗體、PD-L1抗體或PD-L2抗體製劑，或直接對另一個活化或共同抑制T細胞受體之製劑的受試者，任何因為第3 - 4級免疫相關不良事件(irAE)而中止先前治療之病史。
4. 在第一劑試驗治療前4週曾接受過全身性抗癌治療(包括試驗性藥物)。
5. 過去2年內罹患任何活動性自體免疫疾病或有嚴重自體免疫疾病病史之記錄而需進行全身性治療。
6. 有纖維化或肺炎病史而需使用類固醇，或有活動性肺炎的臨床症狀。
7. 已知有癌性腦膜炎及/或活性中樞神經系統(CNS)轉移。
8. 過去2年內有其他惡性腫瘤惡化或現在仍需要治療之病史，下列癌症除外：經妥善治療之局部基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌、經適當治療之乳突癌、非侵略性膀胱癌，無症狀之前列腺癌同時無已知轉移疾病且不需要治療或僅需要荷爾蒙治療，而且在開始試驗治療前具正常前列腺特定抗原1年以上；其他經妥善治療且現在已完全緩解之第1期或第2期癌症，或任何已完全緩解2年以上之癌症。
9. 試驗治療開始前6個月內有重大心血管疾病，包括心肌梗塞、主動脈栓塞或腦血管栓塞，需要醫學治療之症狀性心律不整或不穩定型心律不整、需要治療之心絞痛、症狀性周邊血管疾病、臨床重大暈厥病史、紐約心臟協會(NYHA)第3級或第4級鬱血性心衰竭，或慢性第3級高血壓(舒張壓100 mmHg以上或收縮壓160 mmHg以上)。
10. 重大篩選心電圖(ECG)異常，包括心房顫動(不穩定或新確診)、雙側束支傳導阻滯、第二級第II型房室傳導阻滯、第三級房室傳導阻滯、第2級以上心搏徐緩、QTcF間隔超過450 msec、PR間隔超過220 msec、或不穩定型心律不整而需要藥物治療。使用藥物穩定控制之慢性無症狀心房顫動可允許參與試驗。
11. 已知有心因性猝死之家族病史。
12. 由於活性胃潰瘍或出血素質導致持續有出血風險。
13. 罹患嚴重的活動性腸胃道疾病，有可能損及試驗藥物的吸收。
14. 在試驗治療開始時，有佐證資料顯示持續且控制不佳的全身性細菌、真菌或病毒感染，或控制不佳之局部感染而需要治療。
15. 已知人類免疫不全病毒(HIV)感染或HIV血清陽性之受試者。
16. 已知有B型肝炎或活動性C型肝炎之感染病史。
17. 在第一劑試驗治療前的14天內，確診為免疫不全或正在接受慢性全身性類固醇治療(超過每日劑量相當於10 mg醋酸去氫副腎皮質素)，或任何其他形式的免疫抑制治療。
18. 曾經異體器官移植。
19. 進入試驗前30天內或接受試驗治療前30天內曾接受活性疫苗。活性疫苗的範例包括但不限於麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘帶狀皰疹病毒/帶狀皰疹(水痘)、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)以及傷寒疫苗。季節性流感疫苗通常為滅菌疫苗，所以可接受；然而，鼻內流感疫苗(例如FluMist®)為活性疫苗，故不可接受。
20. 過去5年內曾接受異體造血幹細胞移植。
21. 在試驗進行期間(亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後120天內)懷孕、哺乳或預計懷孕之女性。在試驗預計進行期間(亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後30天內)計畫生育之男性。
22. 開始進行試驗治療前28天內曾進行重大手術。
23. 試驗開始前14天內接受放射治療。受試者必須從所有放射相關毒性中復原、不須使用皮質類固醇，以及無放射性肺炎。非CNS病灶之緩和性放射治療可允許天的洗除期(亦即放射治療療程少於14天)。
24. 試驗治療開始前受試者正在接受任何可能延長QT間期的藥物治療，而該藥物無法停用也無法用其他藥物取代。
25. 試驗治療開始前正在接受強效細胞色素P450 (CYP) 3A4抑制劑或誘發劑治療的受試者應該中止該等治療，或轉換使用不同的藥物。
26. 正在參與另一項使用試驗性藥物或器材的試驗。
27. 根據試驗主持人判斷，患有會影響受試者簽署受試者同意書的能力、會對受試者配合參與試驗之能力產生不良影響、或影響試驗結果解讀的任何疾病、醫療症狀、器官系統功能異常或社交狀態，包括心理疾病或物質濫用