計劃書編號D1693C00001
2013-06-01 - 2018-09-11
Phase III
終止收納6
ICD-10E11.9
第二型糖尿病，未伴有併發症
ICD-10E13.9
其他特定糖尿病，未伴有併發症
ICD-9250.00
第二型(非胰島素依賴型，成人型)或未明示型糖尿病，未提及併發症，未敘述為無法控制
DECLARE：Dapagliflozin對心血管疾病事件之影響。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，以評估每天服用一次10毫克的Dapagliflozin對於第二型糖尿病患者之心血管疾病死亡、心肌梗塞或缺血性中風發生率之影響。
-
試驗申請者
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
臺灣阿斯特捷利康股份有限公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 收納額滿
實際收案人數
0 收納額滿
實際收案人數
0 收納額滿
實際收案人數
0 收納額滿
適應症
Type 2 diabetes mellitus
試驗目的
主要目的療效，旨在評估以目前現有的治療方式併用dapagliflozin治療相較於安慰劑，是否減少第二型糖尿病合併心血管疾病或伴隨至少兩種心血管危險因子的患者之心血管疾病死亡、心肌梗塞或缺血性中風發生率等綜合試驗指標。安全性主要目的之安全性部份，旨在證實針對第二型糖尿病合併心血管疾病或伴隨至少兩種心血管危險因子的患者，於dapagliflozin及安慰劑兩組中所觀察到的心血管疾病死亡、心肌梗塞或缺血性中風等綜合試驗指標，其發生率之風險評估比值在雙尾檢定中95%信賴區間之上界是否小於1.3。
藥品名稱
Dapagliflozin
主成份
第2型鈉葡萄糖協同轉運蛋白（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑
劑型
錠劑
劑量
10
評估指標
1. 主要療效及安全性評估指標
主要療效評估指標為首次發生心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風等疾病之綜合試驗指標的時間，該指標會先經過判斷才加以裁定。
2. 次要療效評估指標
因鬱血性心衰竭而住院。
由心血管死亡、心肌梗塞、缺血性中風、因鬱血性心衰竭而住院、因不穩定型心絞痛而住院，或因接受任何血管重建術而住院之事件所構成的綜合試驗指標。
全因死亡率。
自基準期起的體重變化。
3. 探索性療效指標
主要評估指標中的各項組成事件（心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風）。
擴增的療效評估指標中的各項額外組成事件（因心衰竭、不穩定型心絞痛或冠狀動脈重建術而住院）。
糖化血色素（HbA1c）。
基準期時未接受胰島素治療的患者開始使用胰島素治療。
符合下列任一項且持續3個月(含)以上：需要提高口服抗糖尿病藥物的劑量2倍(含)以上、提高胰島素劑量25%(含)以上、或增加新的抗糖尿病藥物。
重大的低血糖事件及／或因低血糖而住院的事件。
糖尿病腎病變的新發及／或惡化事件。
因糖尿病引起的視網膜病變擴展及／或惡化，而接受視網膜雷射治療及／或眼內治療的事件。
自基準期起的血壓變化。
接受周邊血管重建術及／或非創傷性截肢的事件。
任何中風事件（缺血性、出血性或未定）。
4. 主要安全性評估指標
主要安全性評估指標為首次發生心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風等綜合評估指標的時間。
5. 其他安全性評估指標
安全性與耐受性的評估，將透過整體不良事件、嚴重不良事件、值得特別關注之不良事件，以及實驗室檢驗結果加以完成。進行前述評估時，也將評估膀胱癌和肝臟傷害的發生率。所有可能的惡性腫瘤（除非黑色素瘤皮膚癌外）與肝臟傷害事件都會經過獨立單位的判斷才加以裁定。
主要療效評估指標為首次發生心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風等疾病之綜合試驗指標的時間，該指標會先經過判斷才加以裁定。
2. 次要療效評估指標
因鬱血性心衰竭而住院。
由心血管死亡、心肌梗塞、缺血性中風、因鬱血性心衰竭而住院、因不穩定型心絞痛而住院，或因接受任何血管重建術而住院之事件所構成的綜合試驗指標。
全因死亡率。
自基準期起的體重變化。
3. 探索性療效指標
主要評估指標中的各項組成事件（心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風）。
擴增的療效評估指標中的各項額外組成事件（因心衰竭、不穩定型心絞痛或冠狀動脈重建術而住院）。
糖化血色素（HbA1c）。
基準期時未接受胰島素治療的患者開始使用胰島素治療。
符合下列任一項且持續3個月(含)以上：需要提高口服抗糖尿病藥物的劑量2倍(含)以上、提高胰島素劑量25%(含)以上、或增加新的抗糖尿病藥物。
重大的低血糖事件及／或因低血糖而住院的事件。
糖尿病腎病變的新發及／或惡化事件。
因糖尿病引起的視網膜病變擴展及／或惡化，而接受視網膜雷射治療及／或眼內治療的事件。
自基準期起的血壓變化。
接受周邊血管重建術及／或非創傷性截肢的事件。
任何中風事件（缺血性、出血性或未定）。
4. 主要安全性評估指標
主要安全性評估指標為首次發生心血管死亡、心肌梗塞或缺血性中風等綜合評估指標的時間。
5. 其他安全性評估指標
安全性與耐受性的評估，將透過整體不良事件、嚴重不良事件、值得特別關注之不良事件，以及實驗室檢驗結果加以完成。進行前述評估時，也將評估膀胱癌和肝臟傷害的發生率。所有可能的惡性腫瘤（除非黑色素瘤皮膚癌外）與肝臟傷害事件都會經過獨立單位的判斷才加以裁定。
主要納入條件
主要納入條件
符合下列條件之患者可納入本試驗：
1. 於任何試驗步驟（包含安慰劑導入期）開始之前，簽署受試者同意書。
2. 年滿 40 歲的男性或女性。
3. 經診斷罹患第二型糖尿病。
先前已確診罹患第二型糖尿病；且／或
目前正接受降血糖藥物治療及／或飲食控制；且／或
符合美國糖尿病醫學會（ADA）之診斷標準：空腹血糖值 ≥ 126 mg/dl（7.0 mmol/L），或糖化血色素（HbA1c）≥ 6.5 %，或口服葡萄糖耐受性試驗第2小時的血糖值 ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)，或典型的高血糖症狀或高血糖危象(hyperglycemic crisis)且隨機測得之血糖值 ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)。
在沒有明確的高血糖(unequival hyperglycemia)檢測數值時，應重複檢測來證實結果。
4. 罹患心血管疾病之高風險族群，定義為：已確定罹患心血管疾病及／或具多重危險因子：
1) 已確定罹患心血管疾病
缺血性心臟病（符合下列任一項）：
- 診斷為心肌梗塞。
- 曾接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention）。
- 曾接受冠狀動脈繞道術（coronary artery bypass）。
- 具有客觀證據顯示至少2個冠狀動脈區（左前下支動脈、中間支動脈、左旋動脈、右冠狀動脈），包含主支血管、主要分支或經繞道手術的動脈，發生冠狀動脈狹窄（ 50%）。
腦血管疾病（符合下列任一項）：
- 診斷為缺血性中風。
- 若為短暫性腦缺血發作、原發性腦內出血或蛛網膜下出血，均不納入。
- 曾接受頸動脈支架置放術，或頸動脈內膜切除術。
周邊動脈疾病（符合下列任一項）：
- 曾接受周邊動脈介入治療、支架置放術，或外科血管重建術。
- 因周邊動脈阻塞性疾病而接受下肢截肢。
- 現有間歇性跛行的症狀，且於12個月內測得之踝肱動脈血壓指數（ankle/brachial index，ABI）< 0.90。
2) 多重心臟危險因子
未罹患任何心血管疾病；且
- 年滿55歲的男性或年滿60歲的女性。
且有至少一項下列之危險因子：
- 血脂異常（滿足下列至少一項）。
- 於12個月內的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）> 130 mg/dL（或3.36 mmol/L）。
- 為超過12個月的高膽固醇血症（低密度脂蛋白膽固醇> 130 mg/dL（3.36 mmol/L））正接受由醫師處方的降血脂療法。（應經由實驗室檢測數值LDL-C > 130 mg/dl (3.36 mmol/L)確認）
- 高血壓（滿足下列至少一項）。
- 在招募診視時，血壓超過140/90 mmHg。患者兩次的檢測結果均為：血壓收縮壓升高(>140 mmHg)且血壓舒張壓升高(> 90 mmHg)(參閱計畫書第6.4.8.1節)。
- 為降低血壓正接受醫師處方的降血壓療法。
- 目前有抽煙習慣（每天至少抽5根煙(含)以上，且於隨機分派時已持續至少一年）。
5. 具生育能力的婦女（WOCBP），必須於試驗期間以及服用最後一劑試驗藥物後4 週內，採取有效之避孕措施。
- 具生育能力的婦女之尿液驗孕結果須呈陰性。具生育能力的婦女包含：任何初經已來潮且未透過外科手術成功絕育（如子宮切除術、雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術），或尚未停經之婦女。
符合下列條件之患者可納入本試驗：
1. 於任何試驗步驟（包含安慰劑導入期）開始之前，簽署受試者同意書。
2. 年滿 40 歲的男性或女性。
3. 經診斷罹患第二型糖尿病。
先前已確診罹患第二型糖尿病；且／或
目前正接受降血糖藥物治療及／或飲食控制；且／或
符合美國糖尿病醫學會（ADA）之診斷標準：空腹血糖值 ≥ 126 mg/dl（7.0 mmol/L），或糖化血色素（HbA1c）≥ 6.5 %，或口服葡萄糖耐受性試驗第2小時的血糖值 ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)，或典型的高血糖症狀或高血糖危象(hyperglycemic crisis)且隨機測得之血糖值 ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)。
在沒有明確的高血糖(unequival hyperglycemia)檢測數值時，應重複檢測來證實結果。
4. 罹患心血管疾病之高風險族群，定義為：已確定罹患心血管疾病及／或具多重危險因子：
1) 已確定罹患心血管疾病
缺血性心臟病（符合下列任一項）：
- 診斷為心肌梗塞。
- 曾接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention）。
- 曾接受冠狀動脈繞道術（coronary artery bypass）。
- 具有客觀證據顯示至少2個冠狀動脈區（左前下支動脈、中間支動脈、左旋動脈、右冠狀動脈），包含主支血管、主要分支或經繞道手術的動脈，發生冠狀動脈狹窄（ 50%）。
腦血管疾病（符合下列任一項）：
- 診斷為缺血性中風。
- 若為短暫性腦缺血發作、原發性腦內出血或蛛網膜下出血，均不納入。
- 曾接受頸動脈支架置放術，或頸動脈內膜切除術。
周邊動脈疾病（符合下列任一項）：
- 曾接受周邊動脈介入治療、支架置放術，或外科血管重建術。
- 因周邊動脈阻塞性疾病而接受下肢截肢。
- 現有間歇性跛行的症狀，且於12個月內測得之踝肱動脈血壓指數（ankle/brachial index，ABI）< 0.90。
2) 多重心臟危險因子
未罹患任何心血管疾病；且
- 年滿55歲的男性或年滿60歲的女性。
且有至少一項下列之危險因子：
- 血脂異常（滿足下列至少一項）。
- 於12個月內的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）> 130 mg/dL（或3.36 mmol/L）。
- 為超過12個月的高膽固醇血症（低密度脂蛋白膽固醇> 130 mg/dL（3.36 mmol/L））正接受由醫師處方的降血脂療法。（應經由實驗室檢測數值LDL-C > 130 mg/dl (3.36 mmol/L)確認）
- 高血壓（滿足下列至少一項）。
- 在招募診視時，血壓超過140/90 mmHg。患者兩次的檢測結果均為：血壓收縮壓升高(>140 mmHg)且血壓舒張壓升高(> 90 mmHg)(參閱計畫書第6.4.8.1節)。
- 為降低血壓正接受醫師處方的降血壓療法。
- 目前有抽煙習慣（每天至少抽5根煙(含)以上，且於隨機分派時已持續至少一年）。
5. 具生育能力的婦女（WOCBP），必須於試驗期間以及服用最後一劑試驗藥物後4 週內，採取有效之避孕措施。
- 具生育能力的婦女之尿液驗孕結果須呈陰性。具生育能力的婦女包含：任何初經已來潮且未透過外科手術成功絕育（如子宮切除術、雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術），或尚未停經之婦女。
主要排除條件
排除條件
患者符合下列任一項排除條件，即不可納入本試驗：
1. 使用下列排除藥物：
目前或近期（24個月內）曾經接受pioglitazone的治療，且／或曾經持續使用pioglitazone總長達2年(含)以上。
目前或近期（12個月內）曾經接受rosiglitazone的治療。
先前曾接受任一種SGLT2抑制劑的治療。
目前正接受口服類固醇長期（連續超過30天）治療，且劑量相當於每日10毫克(含)以上的口服prednisolone (例如 1.2毫克(含)以上的betamethasone、1.5毫克(含)以上的dexamethasone、40毫克(含)以上的hydrocortisone）的任何病患。
2. 於隨機分派前8週內曾發生急性心血管事件，例如：急性冠狀動脈症候群（ACS）、短暫性腦缺血發作（TIA）、中風、任何血管重建術、代償失調性心衰竭，以及持續存在的心室性心搏過速。發生急性心血管事件的病患，只要隨機分派程序非於事件發生後8週內進行，則仍可參與導入期。
3. 隨機分派時，血壓收縮壓 > 180 mmHg，或舒張壓 > 100 mmHg。若患者兩次檢測結果均顯示：血壓收縮壓升高(> 180 mmHg)或血壓舒張壓升高(> 100 mmHg)，則應排除(參閱計畫書第6.4.8.1節)。
4. 經診斷罹患第一型糖尿病、早發型糖尿病（MODY），或次發性糖尿病。
5. 具有膀胱癌病史，或者於過去任何時間曾進行下腹部或骨盆之放射線治療。
6. 過去5年內，曾罹患任何其他惡性腫瘤（但成功治療的非黑色素瘤皮膚癌除外）。
7. 罹患慢性膀胱炎及／或反覆發生之泌尿道感染（最近一年內達3次(含)以上）。
8. 經計畫主持人判定可能使其無法完成試驗之任何狀況，包含但不限於：心血管疾病（NYHA第IV級的鬱血性心衰竭、復發性心室心律不整）或非心血管疾病（如活性惡性腫瘤〔基底細胞癌除外〕、肝硬化、慢性肺病、重度自體免疫疾病）及／或5年內可能致死之病症。
9. 懷孕或哺乳中的患者。
10. 參與本試驗或其他dapagliflozin試驗之計畫及／或執行的人員（適用於阿斯特捷利康、必治妥施貴寶、Hadassah與TIMI〔Thrombolysis in Myocardial Infarction〕團隊或其代表人員及／或試驗執行單位人員）。
11. 先前曾納入本試驗或於本試驗中接受隨機分派。
12. 目前正參與其他研究性藥品及／或研究性醫材之臨床試驗。
13. 於導入期間，對計畫書或用藥規定的配合度較差者（合理的配合度定義為80 - 120%，除非計畫主持人可接受患者未配合之理由）。若因任何原因使計畫主持人認定患者將無法耐受／配合試驗藥品之使用或試驗程序，則該名患者不得接受隨機分派，而應視為導入失敗之個案。
若於收案及導入期的評估中，或自實驗室檢驗結果中觀察到下列情況，則患者將於導入期內自本試驗中排除，且不應接受隨機分派：
14. 中央實驗室檢測之HbA1c數值≥12%或<6.5%。(糖化血色素數值介於6.5%至7.0%間的受試者比例，將控制在約本試驗總人數的5%)
15. 天門冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）大於正常值上限（ULN）的3倍，或者總膽紅素大於ULN的2.5倍。
16. 肌酸酐清除率（CrCl）小於60 ml/min（根據Cockcroft-Gault公式估算）。
17. 出現血尿（於第1次回診時經顯微鏡檢查證實），且直到隨機分派時計畫主持人仍未找出背後原因者。若發現膀胱癌，則患者將不具參與試驗資格。
18. 具有任何因素，使計畫主持人認定患者很可能不會配合試驗用藥規定及計畫書之規定。
患者符合下列任一項排除條件，即不可納入本試驗：
1. 使用下列排除藥物：
目前或近期（24個月內）曾經接受pioglitazone的治療，且／或曾經持續使用pioglitazone總長達2年(含)以上。
目前或近期（12個月內）曾經接受rosiglitazone的治療。
先前曾接受任一種SGLT2抑制劑的治療。
目前正接受口服類固醇長期（連續超過30天）治療，且劑量相當於每日10毫克(含)以上的口服prednisolone (例如 1.2毫克(含)以上的betamethasone、1.5毫克(含)以上的dexamethasone、40毫克(含)以上的hydrocortisone）的任何病患。
2. 於隨機分派前8週內曾發生急性心血管事件，例如：急性冠狀動脈症候群（ACS）、短暫性腦缺血發作（TIA）、中風、任何血管重建術、代償失調性心衰竭，以及持續存在的心室性心搏過速。發生急性心血管事件的病患，只要隨機分派程序非於事件發生後8週內進行，則仍可參與導入期。
3. 隨機分派時，血壓收縮壓 > 180 mmHg，或舒張壓 > 100 mmHg。若患者兩次檢測結果均顯示：血壓收縮壓升高(> 180 mmHg)或血壓舒張壓升高(> 100 mmHg)，則應排除(參閱計畫書第6.4.8.1節)。
4. 經診斷罹患第一型糖尿病、早發型糖尿病（MODY），或次發性糖尿病。
5. 具有膀胱癌病史，或者於過去任何時間曾進行下腹部或骨盆之放射線治療。
6. 過去5年內，曾罹患任何其他惡性腫瘤（但成功治療的非黑色素瘤皮膚癌除外）。
7. 罹患慢性膀胱炎及／或反覆發生之泌尿道感染（最近一年內達3次(含)以上）。
8. 經計畫主持人判定可能使其無法完成試驗之任何狀況，包含但不限於：心血管疾病（NYHA第IV級的鬱血性心衰竭、復發性心室心律不整）或非心血管疾病（如活性惡性腫瘤〔基底細胞癌除外〕、肝硬化、慢性肺病、重度自體免疫疾病）及／或5年內可能致死之病症。
9. 懷孕或哺乳中的患者。
10. 參與本試驗或其他dapagliflozin試驗之計畫及／或執行的人員（適用於阿斯特捷利康、必治妥施貴寶、Hadassah與TIMI〔Thrombolysis in Myocardial Infarction〕團隊或其代表人員及／或試驗執行單位人員）。
11. 先前曾納入本試驗或於本試驗中接受隨機分派。
12. 目前正參與其他研究性藥品及／或研究性醫材之臨床試驗。
13. 於導入期間，對計畫書或用藥規定的配合度較差者（合理的配合度定義為80 - 120%，除非計畫主持人可接受患者未配合之理由）。若因任何原因使計畫主持人認定患者將無法耐受／配合試驗藥品之使用或試驗程序，則該名患者不得接受隨機分派，而應視為導入失敗之個案。
若於收案及導入期的評估中，或自實驗室檢驗結果中觀察到下列情況，則患者將於導入期內自本試驗中排除，且不應接受隨機分派：
14. 中央實驗室檢測之HbA1c數值≥12%或<6.5%。(糖化血色素數值介於6.5%至7.0%間的受試者比例，將控制在約本試驗總人數的5%)
15. 天門冬胺酸轉胺酶（AST）或丙胺酸轉胺酶（ALT）大於正常值上限（ULN）的3倍，或者總膽紅素大於ULN的2.5倍。
16. 肌酸酐清除率（CrCl）小於60 ml/min（根據Cockcroft-Gault公式估算）。
17. 出現血尿（於第1次回診時經顯微鏡檢查證實），且直到隨機分派時計畫主持人仍未找出背後原因者。若發現膀胱癌，則患者將不具參與試驗資格。
18. 具有任何因素，使計畫主持人認定患者很可能不會配合試驗用藥規定及計畫書之規定。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
128 人
-
全球人數
27000 人
