PD-L1 高度表現之晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者

這是一項隨機分配、開放標記、多中心的第三期試驗，針對表皮生長因子受體 (EGFR) 及間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 原生型 PD-L1 高度表現之晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者，比較 durvalumab 和含鉑化療 SoC 做為第一線藥物的療效及安全性

Durvalumab

Humanized Anti-PD-L1 mAb

注射液

50 mg/mL

試驗目標
主要目標：評估 durvalumab 相較於 SoC 的療效
結果指標：整體存活期(OS)

次要目標：
-進一步評估 durvalumab 在整體存活期(OS)、無惡化存活期(PFS)、客觀反應率(ORR)、治療反應持續時間(DoR)、隨機分配後第 12 個月存活且無惡化的患者比例 (APF12)、隨機分配至第二次惡化時間 (PFS2) 等方面，相較於 SoC 的療效。
-以 EORTC QLQ-QLQ-C30 問卷第 3 版及 LC13 模組，評估 durvalumab 治療組相較於 SoC 組的疾病相關症狀及 HRQoL。
-探討 durvalumab 的免疫原性
結果指標：
PD-L1 TC ≥50% 之患者的 OS
試驗主持人依據 RECIST 1.1a 版所評估的 PFS
試驗主持人依據 RECIST 1.1 版所評估的 ORR、DoR、APF12
根據當地臨床常規標準程序所評估的PFS2
EORTC QLQ-C30
EORTC QLQ-LC13
美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態的變化
出現 durvalumab 的抗藥物抗體 (ADA)

安全性目標：評估 durvalumab 相較於 SoC 的安全性及耐受性
結果指標：不良事件、身體檢查、實驗室檢驗結果、生命徵象

納入條件
患者需符合下列條件，才可參與試驗：
1. 篩選時年齡 ≥18 歲 (臺灣須年滿20歲)
2. 進行任何試驗計畫書相關程序，包括 PD-L1 檢測及其他篩選評估之前，必須先取得患者/法定代理人的書面受試者同意書。
3. 組織學或細胞學檢驗確診為第 IV 期非小細胞肺癌 (NSCLC，依據國際肺癌研究協會胸腔腫瘤分期手冊第 7 版；IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology)。
4. 患者腫瘤必須沒有 EGFR 敏感性突變 (例如外顯子 [exon] 19 缺失，或 exon 21 L858R、exon 21 L861Q、exon 18 G719X，或 exon 20 S7681 突變)，也沒有 ALK 重組。
5. 隨機分配前，患者腫瘤細胞必須為 PD-L1 高度表現，定義是參考實驗室以 Ventana SP263 PD-L1 免疫組織化學法檢測的腫瘤組織 PD-L1 膜表現 ≥25%。因此，所有患者必須能夠在篩選期間採集新鮮腫瘤切片，或提供篩選前 <3 個月的腫瘤檢體。除非沒有其他適合組織切片的病灶，採集新鮮組織切片的腫瘤病灶不可以是目標病灶。不接受細針抽吸檢體，除非含有大量軟組織，否則一般不接受轉移性骨骼病灶的檢體。用於確認是否符合參加條件的腫瘤檢體，必須足夠進行 PD-L1 IHC 及其他探索性生物標記分析 (若適用)，且最好是福馬林固定蠟封切塊。
6. 納入時，世界衛生組織 (WHO)/美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態為 0 或 1
7. 至少有 1 處未接受過放射線治療的病灶，在基準點時可依據 RECIST 1.1 版準則，以電腦斷層 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 準確測量，最長直徑 ≥10 公釐 (淋巴結病灶最短直徑必須 ≥15 公釐)，且可重複準確測量。
8. 受試者的預期壽命至少須為 12 週。
排除條件
符合下列任一排除條件的患者，不得參與試驗：
癌症相關：
1. 晚期 NSCLC，接受過化療或其他全身性治療。局部晚期的患者如果已接受含鉑輔助性、前導性或決定性化療，自最後一次治療 >6 個月疾病惡化，則符合資格。
2. 先前接受過免疫調節治療，包括但不限於其他抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 抗體，以及抗計畫性細胞死亡配體-2 (anti-PD-L2) 抗體；治療性抗癌疫苗除外。
3. 第一劑試驗藥物的 4 週內，超過 30% 的骨髓接受放射線治療，或大範圍放射線照射。註︰可接受對單獨病灶 (目標病灶除外) 進行緩和性局部治療。
4. 發生腦部轉移或脊髓壓迫，除非患者在試驗治療開始前至少 14 天情況已穩定 (無症狀、未出現或新增腦部轉移的證據)，且不需類固醇。篩選期若發現無症狀腦部轉移，必須在 2 週內經造影檢查 (靜脈注射強化顯影核磁共振(MRI)(較佳)，或靜脈注射強化顯影電腦斷層(CT) 掃描) 確認為穩定狀態。腦部轉移的患者在放射線治療及/或手術後，必須等待 4 週，且隨機分配前必須以造影檢查確認疾病已穩定。疑似有腦部轉移的患者，進入試驗前應於篩選期進行腦部 CT/MRI。
5. 有軟腦脊膜癌病史
6. 組織學顯示混合小細胞肺癌、非小細胞肺癌肉瘤樣性變異
血液學、生化學、器官功能
7. 血紅素 <9.0 g/dL，或血紅素 ≥9.0 g/dL 但於篩選及隨機分配前 4 週內輸血。
8. 絕對嗜中性白血球計數 <1.5 × 109/L
9. 血小板計數 <100 × 109/L
10. 血清膽紅素 >1.5 倍正常值上限 本限制不適用於吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 患者，這類患者諮詢醫師後可考慮納入。
11. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) >2.5 倍正常值上限；肝臟轉移的患者，ALT 及 AST >5 倍正常值上限。
12. 估算的肌酸酐清除率 <50 mL/min，採用 Cockcroft-Gault 判定 (依實際體重) 或 24 小時尿液採集。
男性：
肌酸酐清除率 = 體重 (kg) × (140 – 年齡)
(mL/min) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)
女性：
肌酸酐清除率 = 體重 (kg) × (140 - 年齡) × 0.85
(mL/min) 72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)
一般資訊：
13. 開始治療之前的 3 年內，有活性或先前確診的自體免疫或發炎性病症 (包括腸道炎 [如結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 [憩室病除外]、乳糜瀉或其他腹瀉相關的胃腸道慢性病症)、全身性紅斑狼瘡、類肉瘤病症候群，或韋格納氏症候群 (Wegener syndrome，肉芽腫性血管炎)、瀰漫性毒性甲狀腺腫 (Graves’ disease)、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等。但以下情況除外：
 白斑症或禿髮患者
 穩定接受荷爾蒙補充療法的甲狀腺功能不足患者 (如追蹤 Hashimoto 症候群)，或不需要全身性治療的乾癬患者
 不需要全身性療法的任何慢性皮膚病
 過去 5 年內沒有活性疾病的患者，在諮詢試驗醫師後可納入。
 僅以飲食控制乳糜瀉的患者
14. 有活性原發性免疫不全病史
15. 活性感染，包括結核病 (臨床評估)、B 型肝炎、C 型肝炎、人類免疫不全病毒 (HIV、HIV 1 或 2 抗體為陽性)。活動性 B 型肝炎病毒 (HBV) 的定義為已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 為陽性。若患者曾經感染 HBV 病毒或感染後已緩解 (定義為帶有 B 型肝炎核心抗體，但無 HBsAg)，可以納入。若患者帶有 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體，但以聚合酶鏈鎖反應檢測 HCV RNA 為陰性，則可納入。
16. 第一劑 durvalumab 前 14 天內曾使用或目前使用免疫抑制藥物。但以下情況除外：
 鼻滴劑、吸入式、局部類固醇，或局部注射類固醇 (如關節內注射)。
 全身性皮質類固醇的生理劑量未超過 prednisone 每日劑量 10 毫克 (或等價劑量)
 做為過敏反應預防用藥的類固醇 (例如 CT 前置用藥)
17. 第一劑試驗藥物前 30 天內接種減毒活疫苗。註︰患者進入試驗後，在試驗期間及最後一劑試驗藥物後 30 天內不得接種活毒疫苗。
18. 接受第一劑試驗藥物前 28 天內，進行過重大手術 (由試驗主持人定義)。註︰可接受對單獨病灶進行緩和性局部手術治療。
19. 曾接受異體器官移植
20. 有其他原發性惡性腫瘤病史，下列除外：
 惡性腫瘤已接受過意圖治癒之治療，第一劑試驗藥物之前持續 ≥5 年以上未復發，且復發的可能風險很低
 已適當治療的非黑色素皮膚癌或惡性痣，且無疾病徵象
 已適當治療的原位癌 (例如子宮頸原位癌)，且無疾病徵象
21. 對含鉑 (cisplatin 或 carboplatin) 雙重化療有醫療禁忌
22. 停經前女性患者的尿液或血清驗孕結果為陽性。女性若無其他醫學因素持續 12 個月無月經，視為已停經。以下為年齡相關的規定：
 年紀未滿 50 歲的女性，如果停止外源性荷爾蒙治療後至少 12 個月以上無月經，且黃體成長激素 (LH) 及促濾泡成熟激素 (FSH) 濃度在試驗醫院規定的停經範圍內；或已接受絕育手術 (切除兩側卵巢或切除子宮)，即視為已停經。
 年紀 50 歲以上的女性，如果停止所有外源性荷爾蒙治療後至少停經 12 個月；因放射治療而摘除卵巢且距最後一次月經超過 1 年；因化療誘發停經且距最後一次月經超過 1 年；或已接受絕育手術 (切除兩側卵巢或切除子宮)，即視為已停經。
23. 懷孕或哺乳的女性患者；或有生育能力但從篩選到最後一劑 durvalumab 後 90 天內不願意使用有效避孕方法的男性或女性患者。
24. 已知對試驗藥物、任何賦形劑或其他人化單株抗體 (mAb) 過敏
25. 參與本試驗的規劃及執行 (適用於阿斯特捷利康員工或試驗機構員工)
26. 同時參加其他臨床試驗，除非該試驗為觀察性 (非介入性) 臨床研究或介入性試驗的追蹤期。
27. 受試者的狀況經試驗主持人認定可能干擾試驗藥物評估，或患者安全性或試驗結果判讀，包括但不受限於持續或活性感染、有症狀鬱血性心臟衰竭、控制不良的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺病、精神疾病/社交情況等，可能妨礙患者遵循試驗要求，大幅增加 durvalumab 的不良事件風險，或影響患者簽署書面受試者同意書的能力。