計劃書編號M14-483
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02343406
2015-05-01 - 2020-06-11
Phase II
終止收納5
ICD-10C71
腦惡性腫瘤
單獨使用ABT-414或ABT-414加上temozolomide相較於lomustine或temozolomide對復發性神經膠母細胞瘤的研究：一項EORTC腦瘤團隊所進行的隨機分配第二期試驗
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試驗申請者
瑞士商艾伯維藥品有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
瑞士商艾伯維藥品有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
4 終止收納
Audit
無
適應症
多形性膠質母細胞瘤
試驗目的
本研究旨在評估單獨使用ABT-414或與temozolomide併用相較於單用temozolomide或lomustine治療復發性多形性膠質母細胞瘤的療效和安全性。
藥品名稱
ABT-414
主成份
ABT-414
劑型
凍晶乾粉
凍晶乾粉
凍晶乾粉
劑量
100 mg
20 mg
20 mg
評估指標
主要成果指標:
1. 小兒科試驗：ABT-414的最大觀察血清濃度(Cmax) [時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第49天的不同時間點收集的樣本。]
C max是藥物施用後和施用第二劑量之前藥物在指定區域中達到的峰值濃度。
2. 成人試驗：無惡化生存期（PFS）[時間範圍：PFS將從隨機化日期開始每8週測量一次，直至首次客觀惡化或參與者死亡，以先發生者為準，最長可達2年。當觀察到45個PFS事件時，將進行期中分析評估。 ]
根據RANO標準的無惡化生存期是在疾病治療期間和治療後，受試者與疾病一起生活但不會惡化的時間長度。
3. 小兒科試驗：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414的代謝產物）的AUC [時間範圍：採集樣本的第1週期第1,2,3,5,8天。]
AUC是給藥後體內存在多長時間和多少藥物或藥物代謝物的量度。 將在治療後比較兒科族群中的AUC，以檢查其是否與成人相當，並且劑量水平適合於兒科族群。
4. 小兒科試驗：觀察ABT-414的半衰期（t1 / 2）[時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第35天的不同時間點收集的樣本。 ]
半衰期是半數藥物離開身體所需的計算時間。
5. 小兒科試驗：ABT-414觀察到的濃度 - 時間曲線下面積（AUC）[時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第35天的不同時間點收集的樣本。 ]
AUC是給藥後體內存在多長時間和多少藥物的量度。將在治療後比較兒科族群中的AUC，以檢查其是否與成人相當，並且劑量水平適合於兒科族群。
6. 小兒科研究：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414代謝物）的最大觀察血漿濃度（Cmax）[時限：採集樣本第1週期第1,2,3,5,8天。]
Cmax是藥物或藥物代謝物在施用藥物後和施用第二劑量之前在指定區域中達到的峰值濃度。
7. 小兒科試驗：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414的代謝產物）的t1 / 2 [時限：採集樣本第1週期第1,2,3,5,8天。]
半衰期是半數藥物或藥物代謝物離開身體所需的計算時間。
8. 成人試驗：總體生存（OS）[時間範圍：測量從隨機化日期到受試者死亡日期。 完成治療的參與者將每12週評估一次，最多28個月。]
總生存（OS）定義為從隨機化日期到所有給藥受試者死亡日期的天數。
9. 小兒科試驗：安全性包括根據CTCAE標準的毒性[時間範圍：受試者首次探訪至受試者最後一劑研究藥物後49天。]
每個不良事件的嚴重程度根據國家癌症研究所不良事件常用術語標準（NCI CTCAE版本4.0）進行評級。
次要成果指標
1. 小兒科試驗：基於RANO標準的客觀反應率、最佳反應率和反應持續時間[時間範圍：根據RANO標準在每次疾病評估時每8週（+/- 7天）評估一次，直至惡化或退出至大約52週。 ]
客觀反應包括最佳總體反應（完整反應和部分反應）
2. 小兒科試驗：總生存期，至惡化時間和無惡化生存時間[時間範圍：惡化時間和無惡化生存時間將從入組日起每8週（+/- 7天）測量一次，至首次客觀惡化日期或受試者死亡日期，以先發生者為準，最多約52週]
總生存期定義為所有劑量參與者從登記日期到死亡日期的天數。根據RANO標準的無惡化生存期是疾病治療期間和治療後受試者與疾病一起生活但不惡化的時間長度。
3. 成人試驗：總體反應率（ORR）[時間範圍：總體反應率評估將根據RANO標準，每8週一次於每次評估疾病時進行，最長可達28個月。]
總體反應率將觀察那些完整反應者和部分反應者。
4. 小兒科試驗：神經狀態和功能的變化（包括PedsQL癌症模板）[時間範圍：在每個週期的基線、第1天和第15天評估神經狀態和功能，此後五年每6個月評估一次，然後在基線、第16周治療和6個月時每年評估PedsQL。]
兒科生活質量量表（PedsQL）是一種模板化儀器，旨在測量2-18歲兒童和青少年中與健康相關的生活質量（HRQOL）。在研究期間的身體檢查中也將評估神經狀態和功能。
5. 成人試驗：無惡化生存期（PFS）[時間範圍：無惡化生存期將從隨機化日期開始每8週測量一次，直至首次客觀惡化日期或參與者死亡日期為止，以先發生者為準，評估最多28個月。]
根據RANO標準的無惡化生存率是疾病治療期間和治療後受試者與疾病一起生活但不會惡化的時間長度。
6. 成人研究：具有上皮生長因子受體（EGFRvIII）突變的亞組的總體存活[時間範圍：從隨機化日期直至死亡或失去聯繫，評估長達28個月）。]
總體存活率（OS）定義為具有EGFR vIII突變的所有隨機參與者從隨機化日期到死亡日期的天數。
1. 小兒科試驗：ABT-414的最大觀察血清濃度(Cmax) [時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第49天的不同時間點收集的樣本。]
C max是藥物施用後和施用第二劑量之前藥物在指定區域中達到的峰值濃度。
2. 成人試驗：無惡化生存期（PFS）[時間範圍：PFS將從隨機化日期開始每8週測量一次，直至首次客觀惡化或參與者死亡，以先發生者為準，最長可達2年。當觀察到45個PFS事件時，將進行期中分析評估。 ]
根據RANO標準的無惡化生存期是在疾病治療期間和治療後，受試者與疾病一起生活但不會惡化的時間長度。
3. 小兒科試驗：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414的代謝產物）的AUC [時間範圍：採集樣本的第1週期第1,2,3,5,8天。]
AUC是給藥後體內存在多長時間和多少藥物或藥物代謝物的量度。 將在治療後比較兒科族群中的AUC，以檢查其是否與成人相當，並且劑量水平適合於兒科族群。
4. 小兒科試驗：觀察ABT-414的半衰期（t1 / 2）[時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第35天的不同時間點收集的樣本。 ]
半衰期是半數藥物離開身體所需的計算時間。
5. 小兒科試驗：ABT-414觀察到的濃度 - 時間曲線下面積（AUC）[時間範圍：從受試者第1週期第1天至最後一劑研究藥物後第35天的不同時間點收集的樣本。 ]
AUC是給藥後體內存在多長時間和多少藥物的量度。將在治療後比較兒科族群中的AUC，以檢查其是否與成人相當，並且劑量水平適合於兒科族群。
6. 小兒科研究：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414代謝物）的最大觀察血漿濃度（Cmax）[時限：採集樣本第1週期第1,2,3,5,8天。]
Cmax是藥物或藥物代謝物在施用藥物後和施用第二劑量之前在指定區域中達到的峰值濃度。
7. 小兒科試驗：Cys-mcMMAF（毒素，被定義為ABT-414的代謝產物）的t1 / 2 [時限：採集樣本第1週期第1,2,3,5,8天。]
半衰期是半數藥物或藥物代謝物離開身體所需的計算時間。
8. 成人試驗：總體生存（OS）[時間範圍：測量從隨機化日期到受試者死亡日期。 完成治療的參與者將每12週評估一次，最多28個月。]
總生存（OS）定義為從隨機化日期到所有給藥受試者死亡日期的天數。
9. 小兒科試驗：安全性包括根據CTCAE標準的毒性[時間範圍：受試者首次探訪至受試者最後一劑研究藥物後49天。]
每個不良事件的嚴重程度根據國家癌症研究所不良事件常用術語標準（NCI CTCAE版本4.0）進行評級。
次要成果指標
1. 小兒科試驗：基於RANO標準的客觀反應率、最佳反應率和反應持續時間[時間範圍：根據RANO標準在每次疾病評估時每8週（+/- 7天）評估一次，直至惡化或退出至大約52週。 ]
客觀反應包括最佳總體反應（完整反應和部分反應）
2. 小兒科試驗：總生存期，至惡化時間和無惡化生存時間[時間範圍：惡化時間和無惡化生存時間將從入組日起每8週（+/- 7天）測量一次，至首次客觀惡化日期或受試者死亡日期，以先發生者為準，最多約52週]
總生存期定義為所有劑量參與者從登記日期到死亡日期的天數。根據RANO標準的無惡化生存期是疾病治療期間和治療後受試者與疾病一起生活但不惡化的時間長度。
3. 成人試驗：總體反應率（ORR）[時間範圍：總體反應率評估將根據RANO標準，每8週一次於每次評估疾病時進行，最長可達28個月。]
總體反應率將觀察那些完整反應者和部分反應者。
4. 小兒科試驗：神經狀態和功能的變化（包括PedsQL癌症模板）[時間範圍：在每個週期的基線、第1天和第15天評估神經狀態和功能，此後五年每6個月評估一次，然後在基線、第16周治療和6個月時每年評估PedsQL。]
兒科生活質量量表（PedsQL）是一種模板化儀器，旨在測量2-18歲兒童和青少年中與健康相關的生活質量（HRQOL）。在研究期間的身體檢查中也將評估神經狀態和功能。
5. 成人試驗：無惡化生存期（PFS）[時間範圍：無惡化生存期將從隨機化日期開始每8週測量一次，直至首次客觀惡化日期或參與者死亡日期為止，以先發生者為準，評估最多28個月。]
根據RANO標準的無惡化生存率是疾病治療期間和治療後受試者與疾病一起生活但不會惡化的時間長度。
6. 成人研究：具有上皮生長因子受體（EGFRvIII）突變的亞組的總體存活[時間範圍：從隨機化日期直至死亡或失去聯繫，評估長達28個月）。]
總體存活率（OS）定義為具有EGFR vIII突變的所有隨機參與者從隨機化日期到死亡日期的天數。
主要納入條件
主要納入條件：
成人受試者(大於或等於18歲 , 台灣受試者須滿20歲)
1. 組織學證實為原發性多形性膠質母細胞瘤具有明確的腫瘤惡化或復發。
2. 在第一次惡化時檢測：至少為放射線治療療程後3個月 或其腫瘤惡化部位明顯位於放射線照射區域之外或是經手術/切片明確證實為腫瘤惡化
3. 無任何潛在之心理、家族、社會或地域因素足以妨礙遵從試驗計畫書及其追蹤計畫；這些情況應於受試者註冊進入試驗前與受試者一起評估之。
4. 可提供足夠生物組織（福馬林固定石蠟包埋腫瘤[FFPE]）於中央實驗室檢測EGFR基因增殖情形
5. 經中央實驗室評估確認為EGFR增殖；排除無法確定EGFR狀態之患者
6. 世界衛生組織(WHO)日常體能評估狀態為0-2
7. 使用不超過一線化學治療(同時/佐以TMZ為基礎之化學治療，包含與其他試驗藥物併用者，皆視為一線化學治療)，化學治療必須於放射線治療至少四週前完成
8. 手術後48小時內完成手術後核磁共振攝影，然而此核磁共振攝影須於隨機分配前2週內完成
9. 手術至少在隨機分配前2週完成，且試驗主持人應確認病人已恢復足夠。
10. 腎臟功能:用Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐清除速率≥30 mL/min
11. 肝臟功能:膽紅素小於1.5倍正常上限(ULN)，鹼性磷酸及轉胺(ASAT)小於2.5倍正常上限
小兒科子試驗受試者 (小於18歲)
1. 受試者必須經組織學證實罹患高惡性度膠質瘤(WHO 第三級膠質瘤[例如未分化性星狀細胞瘤、未分化性寡樹突膠質瘤、未分化性寡星狀細胞瘤]、第四級膠質瘤[例如膠質母細胞瘤、膠質肉瘤]或瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤DIPG)。
2. 受試者必須有復發性/進行性腫瘤，或若為新確診之病患，則必須於首劑ABT-414 前至少4 週已完成任何預定之放射線治療。
3. 腫瘤組織必須確定有EGFR 增殖的情形(透過當地或其他檢測單位)
4. 能取得充分的生物性材料至回顧性確認中心進行EGFR擴增檢測。
5. 受試者已從之前的治療中充分康復。試驗主持人相信以ABT-414 治療小兒受試者的潛在效益勝過預期風險，且此治療符合小兒受試者之最佳利益。
6. 腎功能：經Cockcroft-Gault 公式針對≥12 歲之小兒病患所計算出之肌酸酐清除率≥30 mL/min，同時經修正版Schwartz 等式針對<12 歲之小兒病患所計算出之估計腎絲球過濾率≥30 mL/min/1.73 m2
7. 肝功能：總膽紅素≤ 1.5 倍正常值上限(ULN)，麩胺酸苯醋酸轉氨基(AST)和丙胺酸轉胺(ALT); ≤3 倍ULN。有捷倍耳氏症候群病史的受試者若總膽紅素< 3 倍ULN 則可以被納入。不允許患有已知慢性肝疾病和/或肝硬化
成人受試者(大於或等於18歲 , 台灣受試者須滿20歲)
1. 組織學證實為原發性多形性膠質母細胞瘤具有明確的腫瘤惡化或復發。
2. 在第一次惡化時檢測：至少為放射線治療療程後3個月 或其腫瘤惡化部位明顯位於放射線照射區域之外或是經手術/切片明確證實為腫瘤惡化
3. 無任何潛在之心理、家族、社會或地域因素足以妨礙遵從試驗計畫書及其追蹤計畫；這些情況應於受試者註冊進入試驗前與受試者一起評估之。
4. 可提供足夠生物組織（福馬林固定石蠟包埋腫瘤[FFPE]）於中央實驗室檢測EGFR基因增殖情形
5. 經中央實驗室評估確認為EGFR增殖；排除無法確定EGFR狀態之患者
6. 世界衛生組織(WHO)日常體能評估狀態為0-2
7. 使用不超過一線化學治療(同時/佐以TMZ為基礎之化學治療，包含與其他試驗藥物併用者，皆視為一線化學治療)，化學治療必須於放射線治療至少四週前完成
8. 手術後48小時內完成手術後核磁共振攝影，然而此核磁共振攝影須於隨機分配前2週內完成
9. 手術至少在隨機分配前2週完成，且試驗主持人應確認病人已恢復足夠。
10. 腎臟功能:用Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐清除速率≥30 mL/min
11. 肝臟功能:膽紅素小於1.5倍正常上限(ULN)，鹼性磷酸及轉胺(ASAT)小於2.5倍正常上限
小兒科子試驗受試者 (小於18歲)
1. 受試者必須經組織學證實罹患高惡性度膠質瘤(WHO 第三級膠質瘤[例如未分化性星狀細胞瘤、未分化性寡樹突膠質瘤、未分化性寡星狀細胞瘤]、第四級膠質瘤[例如膠質母細胞瘤、膠質肉瘤]或瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤DIPG)。
2. 受試者必須有復發性/進行性腫瘤，或若為新確診之病患，則必須於首劑ABT-414 前至少4 週已完成任何預定之放射線治療。
3. 腫瘤組織必須確定有EGFR 增殖的情形(透過當地或其他檢測單位)
4. 能取得充分的生物性材料至回顧性確認中心進行EGFR擴增檢測。
5. 受試者已從之前的治療中充分康復。試驗主持人相信以ABT-414 治療小兒受試者的潛在效益勝過預期風險，且此治療符合小兒受試者之最佳利益。
6. 腎功能：經Cockcroft-Gault 公式針對≥12 歲之小兒病患所計算出之肌酸酐清除率≥30 mL/min，同時經修正版Schwartz 等式針對<12 歲之小兒病患所計算出之估計腎絲球過濾率≥30 mL/min/1.73 m2
7. 肝功能：總膽紅素≤ 1.5 倍正常值上限(ULN)，麩胺酸苯醋酸轉氨基(AST)和丙胺酸轉胺(ALT); ≤3 倍ULN。有捷倍耳氏症候群病史的受試者若總膽紅素< 3 倍ULN 則可以被納入。不允許患有已知慢性肝疾病和/或肝硬化
主要排除條件
主要排除條件：
成人受試者(≥18歲 , 台灣受試者須滿20歲)
1. 之前使用過nitrosoureas治療
2. 之前使用過bevacizumab 治療
3. 之前使用過EGFR標靶藥物，包含EGFRvIII標靶藥物
4. 之前因毒性反應而停止使用temozolomide化學治療
5. 之前使用過放射線治療劑量超過65葛雷(Gy)、立體定位放射手術或近接治療，除非為組織學證實之復發
6. 其他惡性腫瘤病史，但不包括於隨機分配前以治療性目的治療超過5年者，亦不包括控制適當之局部性皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮原位癌
7. 具生孕能力女性必須於隨機分配前72小時內，顯示血液測試，或孕尿測試(最小靈敏度為25 IU/L或和HCG同單位)必須為陰性
8. 沒有對小麥過敏及乳糜瀉病史
9. 無EIAED，需要使用抗癲癇用藥之患者必須服用非酵素誘導型抗癲癇藥(non-EIAED)。病人之前使用酵素誘導型抗癲癇藥(EIAED)需於隨機分配前至少2週轉換成非酵素誘導型抗癲癇藥
小兒科子試驗受試者 (小於18歲)
1. (針對復發性疾病)先前腦部未接受過劑量超過65 焦耳(Gy)的放射線治療(RT)、立體定位放射手術或近接治療，但經組織學證實復發者除外。
2. 目前或最近(納入前4 週或5 個半衰期內(以時間較短者為準))未接受其他研究藥物治療。
3. 具生育能力的女性受試者須於納入試驗前72 小時內接受尿液或血清懷孕檢測，檢測結果須呈現陰性(敏感度最低限度25 IU/L 或等同之HCG單位)。
成人受試者(≥18歲 , 台灣受試者須滿20歲)
1. 之前使用過nitrosoureas治療
2. 之前使用過bevacizumab 治療
3. 之前使用過EGFR標靶藥物，包含EGFRvIII標靶藥物
4. 之前因毒性反應而停止使用temozolomide化學治療
5. 之前使用過放射線治療劑量超過65葛雷(Gy)、立體定位放射手術或近接治療，除非為組織學證實之復發
6. 其他惡性腫瘤病史，但不包括於隨機分配前以治療性目的治療超過5年者，亦不包括控制適當之局部性皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮原位癌
7. 具生孕能力女性必須於隨機分配前72小時內，顯示血液測試，或孕尿測試(最小靈敏度為25 IU/L或和HCG同單位)必須為陰性
8. 沒有對小麥過敏及乳糜瀉病史
9. 無EIAED，需要使用抗癲癇用藥之患者必須服用非酵素誘導型抗癲癇藥(non-EIAED)。病人之前使用酵素誘導型抗癲癇藥(EIAED)需於隨機分配前至少2週轉換成非酵素誘導型抗癲癇藥
小兒科子試驗受試者 (小於18歲)
1. (針對復發性疾病)先前腦部未接受過劑量超過65 焦耳(Gy)的放射線治療(RT)、立體定位放射手術或近接治療，但經組織學證實復發者除外。
2. 目前或最近(納入前4 週或5 個半衰期內(以時間較短者為準))未接受其他研究藥物治療。
3. 具生育能力的女性受試者須於納入試驗前72 小時內接受尿液或血清懷孕檢測，檢測結果須呈現陰性(敏感度最低限度25 IU/L 或等同之HCG單位)。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
15 人
-
全球人數
240 人
