使用於非角質化鼻咽癌患者

主要研究目的: 以晚期鼻咽非角質化細胞癌患者為對象，最大耐受劑量（MTD）與劑量限制性毒性（DLTs）為指標，探討S 78454併用固定劑量cisplatin輸注劑的安全性與耐受性，並訂立第二期試驗建議劑量（RP2D）。 次要研究目的: * 探討 S 78454 併用固定劑量 cisplatin 輸注劑的整體安全性。 * 探討單獨使用 S 78454，及併用固定劑量 cisplatin 輸注劑之 S 78454、其主要代謝物的藥物動力學(PK)特性與 S 78454 之劑量-暴露關連性。 * 利用 RECIST 修正版（1.1版）及血漿 EBV DNA 濃度，測量口服 S78454 膠囊併用固定劑量 cisplatin 輸注劑的腫瘤反應。

S 78454

S 78454

膠囊

80/100/120/140

主要評估指標
* S 78454 口服膠囊合併 cisplatin 固定劑量輸注之最大可容忍劑量 (MTD) 和劑量限制毒性 (DLTs)

次要評估指標
* 以下列各項評估 S 78454 口服膠囊合併 cisplatin 固定劑量輸注之安全性/耐受性：
-- 不良事件
-- 實驗室檢查：血液學、生化學、血液凝固及尿液分析
-- 理學檢查、ECOG 評量表、生命徵象、神經學檢查、聽力檢查
-- 心電圖參數
* 主要藥物動力學參數
* 根據修正之 RECIST 評量表評估腫瘤反應
* 根據血液中 EBV (Epstein-Barr virus) 的 DNA 量評估對治療的反應

主要納入條件：
1. 男性或女性患者，需年滿20歲（台灣）或21歲（新加坡）
2. 經組織學檢驗，確認患有可測量或可評估的晚期鼻咽非角質化細胞癌，屬於復發性或無法以傳統標準療法治癒者。
3. 可吞服膠囊，不會出現困難者。
4. 可配合靜脈輸注之排程。
5. ECOG 表現狀態≤ 1。
6. 預估剩餘壽命> 12週。
7. 適當的血液、腎臟與肝臟功能：
* 絕對中性球數量（ANC）≥ 每公升1.5 x 10^9個
* 血紅素≥ 每公升10克。
* 血小板≥ 每公升100 x 10^9個。
* 肌酸酐清除率(Creatinine clearance)≥ 每分鐘60毫升（以Cockroft公式計算而得）。
* 天門冬胺酸轉胺酶（ASAT）、丙胺酸轉胺酶（ALAT）≤ 2.5倍正常值上限（UNL）。
* 膽紅素< 1.5倍正常值上限（但經 UGT1A1 多型性分析，確認患有吉伯特氏症候群〔Gilbert disease〕者除外）。
8. 無論是否使用補充劑，血清鎂、鈣、鉀、鈉濃度均在正常範圍內。
9. 血清白蛋白≥ 每公升30克。
10. 凝血參數在正常範圍：凝血酶原時間（PT）與部分凝血活酶時間（aPTT）。
11. 具生育能力的女性必須在第一次服用S 78454膠囊前7天內，經血清驗孕確認為陰性。
12. 簽署受試者同意書。

不可納入條件：

一般條件
1. 預期將對試驗程序的順從度不佳。
2. 孕婦或哺乳女性，以及具有生育能力的女性或未採取有效避孕措施的男性。患者必須從進入試驗前至少1個月起（女性），在試驗期間至治療結束後6個月內（不分性別），持續採用有效避孕措施。
3. 同時或於納入前4週內參與另一項臨床試驗者，或已參與本試驗的患者。

醫療與治療條件
1. 在第一次服用S 78454膠囊前4週內，曾接受重大手術。
2. 在第一次服用S 78454膠囊前3週內（若為亞硝基尿素(nitroso-ureas)，則為6週）曾接受化學治療。
3. 在第一次服用S 78454膠囊前3週內，曾接受生物／標靶治療或免疫製劑。
4. 在第一次服用S 78454膠囊前4週內，曾接受放射治療（但局部病灶接受緩和性放射治療者不在此限）。
5. 累計放射治療涵蓋> 25%的總骨髓量。
6. 患有甲狀腺功能異常（經甲狀腺促進素(TSH)或游離態T4判定），但若為進入試驗前經診斷為甲狀腺功能低下，並穩定接受甲狀腺素替代治療者，則不在此限。
7. 目前正在使用抗維生素K劑（AVK）進行抗凝血治療。
8. 患有糖尿病且控制不良。u 同時患有控制不良之感染或嚴重全身性疾病。
9. 有症狀的或進行性的腦部轉移。
10. 已知患有腸胃道疾病（包括重大吸收不良症候群、重大慢性消化道或腸胃道發炎症候群、可能引發出血的胃／十二指腸疾病），可能影響口服藥物吸收效率者。
11. 心臟功能受損的患者，包括下列任一條件：
* 患有高血壓（定義為仰臥收縮壓> 180毫米汞柱或舒張壓> 100毫米汞柱）且控制不良。
* 具有風險因子，或使用已知會延長QTc間期的藥物而可能引發多型性心室性心律不整(Torsades de Pointes)的患者。
* QTc間期延長（定義為透過Fridericia公式校正中央檢驗室讀數後，QTc間期> 450毫秒）或其他重大心電圖異常，包括第二級第二型房室傳導阻滯(AV block)、第三級房室傳導阻滯或心搏過緩（心搏率低於每分鐘50下）。
* 過去6個月內曾發生心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群（包括不穩定型心絞痛），或曾接受冠狀動脈擴張術及／或置放血管支架。
12. 曾接受任何組蛋白去乙醯酶抑制劑(Histone Deacetylase Inhibitor)治療的患者（然而，若在第一次服用S 78454膠囊前，接受5天的廓清期(wash-out period)，則valproic acid不在此限）。
13. 已知具有器官功能異常，可能影響患者的安全，或干擾S 78454併用cisplatin治療的安全性評估。

與使用cisplatin有關的排除條件：
1. 高於第1級的周邊神經病變（根據CTCAE 4.0版定義）。
2. 高於第2級的聽力障礙／耳鳴（根據CTCAE 4.0版定義）。
3. 曾因使用化學成分與cisplatin類似的藥物，引發過敏反應。