住院流感患者之治療

評估治療療效，比較每天 2 次 300 毫克或 600 毫克靜脈注射 zanamivir 與每天 2 次 75 毫克口服 oseltamivir 的臨床反應時間 (time to clinical response, TTCR)

ZANAMIVIR

Zanamivir

injection

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主要評估指標：
主要療效指標為在確診流感的病患，使用 300 毫克或 600 毫克靜脈注射 zanamivir 相較於 75 毫克口服 oseltamivir 之臨床反應時間。
臨床反應徵象與反應標準
體溫:腋溫 口溫 肛溫或耳溫 且血氧濃度 >/=95%
下列 3 項中符合 2 項：
1. 呼吸功能狀態 :
-回復至罹病前之氧氣需求（有長期使用氧氣之受試者），或
-由需要氧氣供給（包含：呼吸器、非侵入性換氣支持、氧氣面罩、氧氣面托、氧氣鼻管等方式）至不需氧氣供給，或
-呼吸速率每分鐘 收縮壓 >/=90 mmHg
或
出院: • 受試者若因臨床狀況改善而出院，無需符合上述至少 4 項症狀緩解之標準，即視為達到臨床反應指標（意即，若出院前未觀察到臨床反應，出院時即視為達到臨床反應）。
1. 在 8 小時內未使用解熱劑
2. 有慢性缺氧病史之受試者（未接受氧氣供給），若其血氧濃度與基準點（記錄於該病患病歷、進入試驗前 12 個月內之血氧濃度）之差異 3. 長期接受氧氣供給之受試者，若其基準點血氧濃度（記錄於該病患病歷、進入試驗前 12 個月內、接受氧氣供給情況下之血氧濃度）<95%，則不受此限。
4. 位處於海拔 >2000 呎之試驗機構，其血氧濃度標準將另有規定。
5. 在 8 小時內未給予強心劑。

註：
• 上述 5 個生命徵象症狀中，達到 4 項標準且維持至少 24 小時之受試者，必須符合體溫與血氧濃度之標準，才算達到臨床反應療效指標。

納入條件:
1. 年滿 16 歲的男性或女性；若為女性，須符合下列條件才能參與本試驗：
a. 無生育能力（亦即生理上無法懷孕，包含已停經之婦女）；或
b. 有生育能力、在基準期之懷孕檢測結果為陰性，且同意在試驗期間至治療後 28 天追蹤評估期間使用下列任一方法避孕：
• 禁慾；或
• 口服避孕藥（黃體激素單方或複方的口服避孕藥）；或
• 黃體激素注射劑；或
• 植入 levonogestrel；或
• 雌激素陰道環；或
• 經皮吸收避孕貼片；或
• 子宮內避孕器 (IUD) 或子宮內投藥系統 (IUS)，產品標籤說明預期失敗率每年最多不超過 1%；或

• 其男性伴侶已結紮；或
• 雙重避孕法：保險套和子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽）加上陰道用殺精劑（泡沫劑型／凝膠劑型／乳膏劑型／栓劑）。

2. 生命徵象條件定義為，在基準期時有至少 3 項下列狀況：

• 基準期時有發燒情形〔口溫 >/=38°C (>/=100.4°F)，肛溫或耳溫 >/=38.5°C (>/=101.3°F)，腋溫>/=37.4°C (>/=99.3°F)〕。然而，下述情形除外：：
i. 受試者於基準期前 24 小時內曾發燒，且於基準期前 24 小時內給予退燒藥；或
ii. 基準期前 48 小時內，受試者體溫未達到上述發燒定義，但曾有發熱的症狀。
且下列 4 項至少符合 2 項：
• 正常氧分壓模式下經皮測量動脈血氧濃度 <95%、需要氧氣供給或換氣支持〔機械式換氣、雙正壓呼吸器 (bipap)、連續正壓呼吸器 (cpap)〕，或是長期依賴氧氣的病患其氧氣供給的需要增加 2 公升以上。有慢性缺氧病史的病患（未接受氧氣供給）其動脈血氧濃度低於本身歷史基準值至少 3% 的，亦符合此項條件。
• 呼吸速率超過每分鐘 24 次。需要換氣支持或氧氣供給的受試者，不需符合此條件。
• 心跳超過每分鐘 100 下。
• 收縮壓 <90 mmHg。
3. 納入本試驗之前 6 天內 出現流感症狀。症狀包含咳嗽、呼吸困難、喉嚨痛、發燒、肌痛、頭痛、鼻部症狀（流鼻涕、鼻塞）、疲倦、腹瀉、缺乏食慾、噁心、嘔吐。
4. 有流感之臨床症狀，且檢測結果為陽性診斷。
• 經由 A 型或 B 型流感快速抗原檢測 (RAT) 呈陽性結果，或實驗室流感檢測（包含但不限於流感病毒抗原檢測、病毒培養或 RT-PCR 檢測），證實感染流感之受試者。
或
RAT 或其他流感檢測結果呈陰性，但有流感臨床症狀。
• RAT 或其他臨床實驗室檢測呈陰性，但臨床上強烈懷疑其感染流感（例如：試驗主持人得知當地社區有流感報告）的受試者，仍可納入試驗
5. 願意且能夠簽署受試者同意書以參與本試驗，且願意遵守本試驗計畫書內所述程序之受試者、未成年人及無意識成年人的法定監護人。
6. 疾病嚴重度經過試驗主持人判斷，需要住院以接受治療及支持性照護之受試者。
排除條件:
1. 發病後至納入試驗之前，曾接受超過 3 天以上（6 個劑量）之核准抗流感治療（即口服 oseltamivir、口腔吸入 zanamivir、口服 amantadine、口服 rimantadine、口服 ribavirin）。
2. 試驗醫師認為，自基準期起存活可能不超過 48 小時之受試者。
3. 被認為除了目前治療以外需要併用另一種流感藥物治療之受試者。
4. 已知或疑似對本試驗藥物任何成分過敏者。
5. 肌酸酐廓清率 <10 毫升／分鐘，且未接受連續型腎臟替代療法 (CRRT) 者。
6. 基準期時需要使用體外膜氧合器 (葉克膜, ECMO) 者（進入試驗後才需要使用葉克膜ECMO 者，不在此限）。
7. 基準期時需要規律或間歇性進行血液透析或連續性腹膜透析者（因為無法提供適當的 oseltamivir 給藥時間)）。各形式之 CRRT (CVVH, CVVHD, CVVHDF, SLED, SCUF, CAVH, CAVHD, CAVHDF) 是被允許的。
8. 根據當地實驗室於基準期前 24 小時內取得之化驗結果，符合以下肝臟毒性條件者：
• ALT 或 AST >/=3xULN 且膽紅素 >/=2xULN
• ALT >/=5xULN
9. 有重度肝功能受損明顯證據（Child Pugh 肝硬化 A 級）之潛在慢性肝臟疾病。
10. 有重度心臟疾病病史或臨床上明顯心律不整（根據心電圖或病史），經試驗主持人判斷，會影響其安全者。
11. 已懷孕（基準期時尿液或血清懷孕檢測結果為陽性）或正在哺乳之婦女。
12. 基準期前 4 週內曾接受試驗抗流感藥物之靜脈注射者（靜脈注射 peramivir、靜脈注射 zanamivir 或靜脈注射 oseltamivir）。
13. 基準期 QT 條件定義如下：
• QTcB 或 QTcF >500 毫秒
• 分支束傳導阻斷之患者，其條件為 QTcB 或 QTcF >530 毫秒
符合上述條件之受試者，有資格參與本試驗。其中包含但不限於以下受試者：插管或機械式換氣、免疫低下、HIV 陽性、或腎功能受損需要接受換腎手術者。