非急需單側全髖關節置換術後的中度至重急性疼痛。

主要目的 : 評估口服Dexketoprofen Trometamol與Tramadol HCl固定劑量合併劑型對於非急需髖關節置換術後中度至重度疼痛的止痛療效。 次要目的： 評估在單一劑量與5日重複劑量治療後的安全性與耐受性。

Dexketoprofen Trometamol+ Tramadol HCl F.C. Tablets ( 25 mg/75mg)

Dexketoprofen Trometamol+ Tramadol HCl

F.C. Tablets

25 mg/75mg

[主要療效變數]
第一劑藥物後8小時期間的靜止時SPID平均值(疼痛強度差異總和；計算方式為PID-VAS數值的加權總和) (SPID8)。
將使用主要療效變數來評估共同主要療效指標，以檢驗在單一劑量階段中以單一藥劑方式給予時，Dexketoprofen Trometamol(DKP.TRIS) + Tramadol HCl(TRAM.HCl)相較於DKP.TRIS以及相較於TRAM.HCl的優越性。
[次要療效變數]
*疼痛強度
－給予第一劑藥物後8小時期間靜止時的疼痛強度-視覺類比量表(PI-VAS)分數平均值。
－給予第一劑藥物後第2、4、6、8小時的有反應者(反應定義為靜止時達成PI-VAS平均值< 40 mm)百分比。
－給予第一劑藥物後2、4與6小時期間的靜止時SPID (疼痛強度差異總合)平均值(SPID2、SPID4、SPID6)。
－給予第一劑藥物後2、4、6與8小時期間的靜止時最大SPID%平均值(最大SPID計算方式為PID-VAS數值的理論最大加權總和)。
－多重劑量階段48小時期間的靜止時疼痛強度-視覺類比量表(PI-VAS)平均分數。
－多重劑量階段48小時期間的有反應者(反應定義為達成PI-VAS 平均值< 40 mm)百分比。
－多重劑量階段24與48小時期間的SPID (疼痛強度差異總合)平均值。
－多重劑量階段24與48小時期間的最大SPID%平均值。
*止痛
－給予第一劑藥物後8小時期間的止痛-語言評級量表(PAR-VRS)分數平均值。
－總止痛(TOTPAR)平均值，計算方式為第一劑藥物後4、6與8小時期間止痛-語言評級量表(PAR-VRS)分數加權總和(TOTPAR4、TOTPAR6、TOTPAR8)。
－根據50%最大總止痛規則，第一劑藥物後8小時期間的有反應者百分比(最大TOTPAR的計算方式為，PAR-VRS分數的理論最大加權總和)。
*救援藥物
－首次使用救援藥物(RM)的時間：治療給藥後直到首次服用救援藥物(RM)的時間。
－整體以及多重劑量階段24與48小時期間的救援藥物(RM)使用(即：需要至少一劑救援藥物(RM)的病患，以及救援藥物(RM)用藥量)。
*其他
－單一劑量階段結束時(t8h)、多重劑量階段第3天與第5天早上劑量後8小時，或者一旦病患退出治療時進行病患整體評估(PGE)。
－在第2天與第3天中，過去24小時內移動時所感受到的最大疼痛。
－因任何原因而停止治療(例如：缺乏療效、不良事件(AE)、其他)。

[主要療效分析]：
將使用共變異數分析(ANCOVA)來分析主要療效變數(SPID8)，其中治療為主要效果，並根據基期PI程度來進行調整。將使用雙側顯著水準5%來檢驗每個共同主要療效指標。
將會使用同樣的方式來進行TRAM.HCl與DKP.TRIS相較於安慰劑的比較，以確認模型敏感度。
[次要療效分析]：
－具有持續結果的次要療效變數：
將依照與主要療效變數相似的方式分析PI-VAS、SPID、最大SPID%、TOTPAR (定量變數)；
將使用Wilcoxon等級總和檢定來分析PGE與PAR-VRS (次序變數)。
－將使用卡方檢定來檢測具有二元結果的次要療效變數(即：對於治療的反應，以及需要至少一劑救援藥物(RM)的病患)。
－將使用對數等級檢定來評估首次使用救援藥物(RM)的時間。
－將使用描述統計學來分析救援藥物(RM)用藥量，以及使用救援藥物(RM)或因任何原因停止治療的病患數。
為了減少救援藥物(RM)/解熱用paracetamol對於療效評估的影響：
－在單一劑量階段中，會將疼痛強度(PI)回復至基期程度，而止痛(PAR)回復至零(基期觀察值推估，BOCF)
－在多重劑量階段中，若遺漏服藥前立即評估的資料，將以最後觀察值推估(LOCF)或最嚴重觀察值推估(WOCF)來取代接受救援藥物(RM)/解熱用paracetamol後6小時期間所記錄的PI。

各測量值之間的單一遺漏數值將進行線性內插；若遺漏更多連續資料，則將使用LOCF法。因病患處於睡眠狀態而遺漏的數據將以相關8小時期間所記錄的最低PI-VAS數據來取代。

將使用ITT (意向治療)族群來進行主要與次要療效分析。為了敏感度目的，將重複進行主要分析：
－在PP (依試驗計畫書)族群中
－在ITT (意向治療)族群中，使用未經處理資料而不進行任何插補

[納入條件]--
病患應符合以下所有條件方可參與本研究：
1.年齡為18至80歲的男性或女性病患。
2.因為原發性骨關節炎而安排進行標準初次(首次)單側全髖關節置換術，且術後需要住院至少5日。
3.參與研究的女性：
－不具生育能力的女性，定義為曾進行手術絕育或已停經超過2年的任何女性；
－本研究得納入符合以下條件的具生育能力女性：於基期(篩選與手術前)懷孕檢測結果呈現陰性，且例行性使用一種可達成低失敗率的有效避孕方式(即：荷爾蒙避孕法、子宮內避孕器、保險套搭配殺精乳膏、男性伴侶絕育(輸精管結紮術)或完全不進行性行為)。
4.心智健全，在參與研究前有能力理解並提供書面同意。可履行本研究所排定的全部回診與程序，包括根據計畫書要求於電子日誌(e-Diary)中記錄疼痛評估資料。
5.ASA (美國麻醉醫學會)病患分類狀態I、II或III。
6.病患在術後隔日靜止時的疼痛程度至少為中度[PI-VAS (疼痛強度－視覺類比量表)≥ 40 mm]、有能力吞嚥口服藥物且適合於上午10：00前進行隨機分配及服藥。
註：只應在停止術後止痛照護後評估疼痛強度(PI) (若以靜脈注射(i.v.)或肌肉注射(i.m.)方式給藥，則
分別應等待1小時或2小時再評估)。

[排除條件]--
符合以下任何排除條件的病患將無法參與本研究：
1.由試驗主持人根據醫療病史、身體檢查、併用藥物(CM)與全身性併發疾病而判定不適合接受研究治療與救援藥物(RM)的病患。
2.病患於篩選時在生命徵象(VS)、安全性實驗室檢測與12導程心電圖(ECG)表現出具臨床顯著性的異常。
3.病患對於研究藥物、救援藥物(RM)或任何其他非類固醇消炎藥(NSAIDs)、鴉片類藥物、乙醯水楊酸(acetyl salicylic acid)、pyrazolones或pyrazolidines曾有過敏或過敏性反應病史。
4.病患過去曾患有消化性潰瘍、由非類固醇消炎藥(NSAIDs)所引起的胃腸道疾病，或者胃腸道出血或其他進行性出血。
5.病患過去曾患有嚴重氣喘。
6.病患具有嚴重腎功能、肝功能或心臟功能不全。
7.病患具有凝血疾病。
8.病患過去或目前患有癲癇。
9.病患具有克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
10.病患具有急性間歇性肝性紫質症。
11.病患具有先天性G6PD (葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶)缺乏症。
12.病患具有骨髓功能障礙(例如：在接受細胞穩定類藥物治療後)或造血功能疾病。
13.在展開手術前(若使用第2環氧化酶(COX-2)抑制劑則為手術5日前)，直到完成最後一次疼痛評估(即：服用最後一劑研究藥物後8小時)期間，病患正在使用且不適合停用未列於本計畫書中的止痛劑(NSAIDs、鴉片類藥物與相關藥物)。
註：只有在絕對必要時才能使用paracetamol 500 mg作為解熱劑；然而，本藥不得使用於隨機分配前6小時內，以及單一劑量階段期間，直到完成給藥後8小時評估為止。
14.病患正接受慢性鴉片類藥物治療(主要鴉片類藥物與tramadol)。
15.在展開手術前48小時內或5個半衰期內(取其較長者)，直到服用最後一劑研究藥物後24小時內，病患正在使用且不適合停用以下禁用藥物：
－抗凝血劑(除了手術期間用以預防栓塞併發症的標準使用之外)、血栓溶解劑與抗血小板劑(除了用以預防心血管疾病的≤ 325 mg阿斯匹靈之外)；
－類固醇(除了吸入劑或皮膚用藥以外)；
－單胺氧化酶(MAO)抑制劑(展開手術前最少應等待14日)；
－抗癲癇藥物；
－抗精神病藥物；
－血清素再吸收抑制劑與三環類抗憂鬱劑；
－鋰劑；
－Metotrexate；
－磺胺類藥物；
16.病患接受其他研究藥物的合併治療，或者在參與本研究前4週內曾參與其他臨床試驗。
17.病患過去曾有藥物或酒精濫用記錄。為了本研究目的，將酒精濫用定義為每日規律性地攝取超過4單位酒精(1單位相當於約125 ml葡萄酒、200 ml啤酒、25 ml烈酒)。
18.依照試驗主持人的意見，病患過去曾患有的任何疾病或症狀可能會對於病患造成風險，或者混淆研究療效與安全性結果。
19.懷孕及哺乳女性。
20.病患發生任何手術併發症，依照試驗主持人的意見，不建議納入本研究。