失眠症

主要目的 判定 lemborexant 5 mg（LEM5）和 10 mg（LEM10）相較於安慰劑（PBO）使用於治療失眠症受試者 6 個月後在主觀入睡所需時間（sSOL）方面的療效 重要次要目的 • 確認 lemborexant 5 mg（LEM5）和 10 mg（LEM10）相較於安慰劑（PBO）使用於治療失眠症受試者 6 個月後在主觀睡眠效率（sSE）方面的療效 • 判定 lemborexant 5 mg（LEM5）和 10 mg（LEM10）相較於安慰劑（PBO）使用於治療失眠症受試者 6 個月後在主觀入睡後醒來時間（sWASO）方面的療效 額外次要目的 • 確認 LEM5 和 LEM10 相較於 PBO 對於 sSOL、sSE、sWASO 和主觀總睡眠時間（sTST）的療效： - 在前 7 晚治療期間 - 在 1 個月治療後 - 在 3 個月治療後 • 判定 6 個月時 LEM5 和 LEM10 相較於 PBO 對於 sTST 的療效 • 依據 6 個月和 12 個月時對於 sSOL 或 sWASO 的反應，評估 LEM5 和 LEM10 相較於 PBO 之入睡和維持入睡反

Lemborexant (E2006)

(1R,2S)-2-{[(2,4-Dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)-N-(5-fluoropyridin-2-yl) cycl

錠劑

5、10

篩選評估（僅於第一次篩選就診時進行）
睡眠障礙篩選量表（SDSB）
SDSB 將包括下列項目，並由經過訓練的試驗單位人員進行：
• STOPBang：一組 8 個是非題，用於篩選阻塞性睡眠呼吸中止症受試者
• IRLS：包含 10 個問題的主觀量表，用於評估不寧腿症候群的疾病嚴重程度
• ESS：一份評估睡著可能性的量表，針對日常生活中最常見的八種不同情況，以 0 至 3 的遞增可能性量表，評估日間嗜睡嚴重程度
• 改編版 MUPS：一份包含 21 個問題的量表，詢問受試者是否曾發生相關於國際睡眠障礙分類版本 2（ICSD-2）所分類之睡眠異常（例如：夜尿、夢遊、睡眠麻痺）現象，以及有關發生這些經驗的時間框架，範圍在過去一個月內至終身，加上於這些時間框架內的發生頻率，範圍在偶爾至幾乎每天晚上
貝克憂鬱量表 – II
BDI-II 是一份包含 21 項問題的多重選擇自我報告問卷，供受試者使用 4 分 Likert 量表，以評價憂鬱症狀的發生、頻率和嚴重程度。BDI-II 量表分數範圍自 0 至 63，較高分數顯示較高程度的憂鬱症狀。BDI-II分數 > 19 的受試者將無法參與試驗。
貝克焦慮量表
BAI 是一份包含 21 項問題的多重選擇自我報告問卷，供受試者使用 4 分 Likert 量表，以評價焦慮症狀的發生、頻率和嚴重程度。BAI 量表分數範圍自 0 至 63，較高分數顯示較高程度的焦慮症狀。BAI 分數 > 15 的受試者將無法參與試驗。
療效評估
電子睡眠日誌
自篩選至試驗結束，將於試驗期間每天早上睡醒後一小時內填寫睡眠日誌。睡眠日誌包含多項自我報告的睡眠評估方式，可用於確認資格和評估療效。此外，睡眠日誌也將包含有關早上嗜睡和酒精攝取的問題。
睡眠參數
• sSOL：自受試者嘗試入睡至入睡的估計分鐘數
• sWASO：在受試者初次入睡後至當晚停止嘗試睡眠期間的估計清醒分鐘數總和
• sTST：自受試者入睡後至當晚停止嘗試睡眠的睡眠分鐘數
• sSE：每單位 TIB 的入睡時間比例，計算方式為 sTST/TIB（自受試者嘗試入睡起至受試者當晚停止嘗試睡眠的時間間隔）
睡眠品質和早上嗜睡程度
將以睡眠日誌的下列問題，評估受試者對於前一晚睡眠品質的整體認知：「您前一晚的睡眠品質如何？」 受試者將以 1 至 9 的量表來評價睡眠品質，1 為極差，9 為極好。
將以睡眠日誌的下列問題，對於早上嗜睡程度進行主觀評量：「您今天早上感覺想睡／覺醒的程度如何？」 受試者將以 1 至 9 的量表來評價想睡／覺醒程度，1 為極差，9 為極好。
酒精攝取
睡眠日誌將包含關於前一天酒精攝取的問題，包括就寢前 3 小時內是否飲酒及／或是否超過每天最多 2 份酒精飲料的限制。
ISI
ISI 是一份 7 個項目的自我報告問卷，用於評估失眠的性質、嚴重程度和影響。評估面向包括下列項目之嚴重程度：入睡、睡眠維持、清晨提早覺醒問題；對於睡眠不滿意；睡眠障礙對於日間功能的影響、他人察覺睡眠問題；以及睡眠障礙引起的壓力。使用一份 5 分 Likert 量表來評價每個項目（自 0 = 無問題至 4 = 問題極嚴重），得出 0 至 28 分之總分。
FSS
FSS 是一份自我報告量表，會指示受試者針對有關疲倦情況的 9 項陳述，自 1 至 7 選出一個數字來表示其同意程度，其中「1」代表極不同意，「7」代表極同意。FSS 分數為對於 9 項問題所有回答的總和。較高分數顯示疲倦程度較高。
藥動學評估
將在事先規定的就診收集一份血液檢體，用於檢測 lemborexant 及其代謝物 M4、M9 和 M10 的血漿濃度。將記錄收集每份檢體前最近二次給藥的時間和日期。
藥效學評估
不會進行主要關於 PD 的評估。為了建立 PK/PD 模型，將採用選定療效和安全性評估來取代 PD 評估。
安全性評估
安全性評估將包含監測和記錄所有 AE 和 SAE ；血液學例行性實驗室評估、血液化學和尿液檢測數值；定期測量生命徵象、體重和 ECG；以及進行身體檢查。試驗期間，將在每次診間就診時評估安全性，包括最後一劑試驗藥物後，並將於試驗結束時、ET、EDD 和未排定就診時進行。
eC-SSRS
將使用自我評量的電子版 C-SSRS（eC-SSRS）評估自殺意念。eC-SSRS 可評估個人的自殺意念程度，包括自殺意圖和自殺行為。
T-BWSQ
將在試驗結束就診時填寫 T-BWSQ，以評估停藥症狀。將請受試者回答關於問卷所列症狀之發生／未發生和嚴重程度。有關每項所列症狀，受試者將回答「否」（分數 = 0）、「是–中等」（分數 = 1）或「是–嚴重」（分數 = 2）。將以回答總分作為受試者的分數。將分數超過 20 視為臨床上顯著。將與臨床試驗報告的不良經驗分開分析和提出 T-BWSQ 的通報症狀。
猝倒症判決委員會
將由獨立判決委員會定期以盲性方式審查可能為猝倒症之 AE。將使用包含客制化管理用國際醫學用語詞典（MedDRA）專用問題的一組建議詞彙（包括猝倒症、肌肉疲勞、肌肉無力、肌肉張力疾患、張力減退、墜落性發作、口齒不清、複視、跌倒）來確認所有可能病例；這些病例將特別標記由判決委員會進行審查。為了協助準備關於此類事件的敘述，並且支持委員會的判決過程，若受試者通報發生任何上述事件，將由試驗主持人和試驗單位的工作人員利用為此目的而提供的問卷，詢問受試者關於猝倒症事件或可能猝倒症事件的補充資料。
其他評估
歐洲生活品質五面向三水平量表（EQ-5D-3L）
EQ-5D-3L 是一份一般性量表，用於進行關於醫療照護的臨床和經濟學評估，並收集有關生活品質和偏好／效用的資料。本量表包含關於行動力、自我照護、一般活動、疼痛／不適和焦慮／憂鬱的問題，以及一份自 0（「可能的最差健康狀態」）至100（「可能的最佳健康狀態」）之視覺類比量表。
病患整體印象（PGI）– 失眠
PGI - 失眠是一份自我報告評估，針對試驗藥物對於睡眠的作用，詢問受試者有關相較於進入試驗前睡眠情況的看法。因此，PGI - 失眠量表不採用基準期，且不以自基準期以來的變化作為結果，而是採用治療結束時對於試驗藥物作用的整體印象。PGI - 失眠量表包含與試驗藥物作用相關的 3 個項目（a：睡眠受益／惡化，b：入睡時間縮短／延長，c：總睡眠時間增加／減少），以及與認知試驗藥物效力適當性相關的 1 個項目。將以 3 分量表（1 = 藥物作用陽性，2 = 藥物作用持平，3 = 藥物作用陰性）回答前 3 個項目，並以另一份 3 分量表（藥物：1 = 藥效過強，2 = 剛好，3 = 藥效過低）回答最後一個項目。
工作生產力與活動影響問卷-整體健康（WPAI-GH）
WPAI-GH 可用於收集缺席和出席資料。此量表包含 6 個項目，可用於建立下列 4 項分數。以影響百分比表示結果，較高數值顯示影響較大和生產力較低（即：較差結果）。
• 近期因健康情況而無法工作的時間百分比
• 工作時因健康情況而受影響的百分比
• 因健康情況而影響整體工作的百分比
• 因健康情況而影響活動的百分比

納入條件
受試者必須符合以下所有條件才可納入本試驗：
(1). 知情同意時年滿 18 歲的男性或女性（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲）
(2). 符合精神疾病診斷及統計手冊第五版（DSM-5）之失眠症標準，如下所述：
· 主訴無法獲得滿意的夜間睡眠，包括難以入睡、難以維持睡眠及/或即使有充分機會睡眠，早上仍比想要清醒的時間更早醒來
· 主訴頻率每週 ≥ 3次
· 主訴持續時間 ≥ 3個月
· 與主訴相關的日間功能受到影響（代表失眠對受試者的日間活動有影響）
(3). 篩選時：過去 4 週內，每週至少 3 晚之主觀入睡所需時間（subjective sleep onset latency, sSOL）≥ 30 分鐘，且過去 4 週內，每週至少 3 晚的主觀睡後醒來時間（subjective wake after sleep onset, sWASO）≥ 60 分鐘。（主觀入睡所須時間 (sSOL) 是根據病患報告病患入睡所需要的時間長度。）
(4). 篩選時：報告一般待在床上的時間介於 7 至 9 小時之間，包括睡眠或嘗試入睡
(5). 篩選時：報告一般上床睡覺時間（定義為受試者嘗試入睡的時間）介於 21:00 至 24:00 間，且一般睡醒時間（定義為受試者當天起床時間）介於 05:00 至 09:00 間
(6). 篩選和試驗基準期時：失眠嚴重程度指標（Insomnia Severity Index, ISI）分數 ≥ 15
(7). 第二次篩選回診（第 2a 次回診）時：依據下述確認目前具有失眠症狀，由至少連續 7 天早上填寫（7 天中至少填寫 5 天方可符合資格）之睡眠日誌反應顯示 7 天晚上有至少 3 天晚上主觀入睡所需時間（sSOL）≥ 30 分鐘，且 7 天晚上有至少 3 天晚上主觀睡後醒來時間（sWASO）≥ 60 分鐘
(8). 第二次篩選回診（第2a次回診）時：依據下述定義確認一般上床睡覺時間和一般睡醒時間，第一次至第二次篩選回診間至少連續 7 天早上填寫之睡眠日誌反應，顯示未有超過 2 天晚上的上床睡覺時間（定義為受試者嘗試入睡的時間）或睡醒時間（定義為受試者當天起床的時間）分別與篩選睡眠日誌所填寫資料的計算後習慣上床睡覺時間中位數或習慣睡醒時間中位數相差超過 1 小時
(9). 第二次篩選回診（第 2a 次回診）時：依據下述確認有足夠的在床時間（time in bed, TIB）持續期間，由第一次至第二次篩選回診間 7 天早上填寫之睡眠日誌反應，顯示未有超過 2 天晚上的在床時間（time in bed, TIB）持續期間 < 7 小時或 > 9 小時，
(10). 基準期（第 3a 次回診）時：依據導入期最後 7 天晚上填寫之睡眠日誌反應，顯示 7 天晚上有至少 3 天晚上主觀入睡所需時間（sSOL） ≥ 30 分鐘，且 7 天晚上有至少 3 天晚上主觀睡後醒來時間（sWASO） ≥ 60 分鐘，再次確認失眠症狀
(11). 基準期（第 3a 次回診）時：再次確認導入期最後 7 天晚上的一般上床睡覺時間和一般睡醒時間符合納入條件 8 之定義，
(12). 基準期（第 3a 次回診）時：依據納入條件 9 之定義，再次確認導入期最後 7 天晚上有足夠的在床時間（TIB）持續期間
(13). 願意且能夠遵從試驗計畫書的所有部分，包括每天晚上的在床時間（TIB）至少為7小時
(14). 願意在參與試驗期間不針對失眠展開行為治療計畫或其他治療計畫

排除條件
符合以下任一條件的受試者將排除於本試驗之外：
(1). 目前診斷患有睡眠相關呼吸疾患，包括阻塞性睡眠呼吸中止（伴隨或未伴隨持續正壓呼吸器 [continuous positive airway pressure, CPAP] 治療）、週期性肢體抽動、不寧腿症候群、晝夜節律性睡眠疾患或猝睡症或睡眠障礙篩選量表（Sleep Disorders Screening Battery, SDSB）分數符合下列排除條件：
· STOPBang 分數 ≥ 5
· 國際不寧腿量表（International Restless Legs Scale, IRLS）分數 ≥ 16
· 愛普沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）分數 > 10
(2). 報告顯示具有可能與猝睡症相關之症狀，且依據試驗主持人的臨床判斷認為需要轉診進行猝睡症的診斷評估
(3). 依據慕尼黑異睡症量表（Munich Parasomnia Scale, MUPS），（a）曾發生快速眼動（Rapid Eye Movement, REM）睡眠行為障礙的症狀、睡眠相關暴力行為、夢駕或夢食，或者（b）發生另一種異睡症症狀，而依據試驗主持人之意見認為該受試者不適合參與本試驗
(4). 知情同意之前 1 年內曾進行診斷性睡眠多項生理監測（polysomnography, PSG）檢查的受試者：
· 年齡為 18 至 64 歲：睡眠呼吸暫停低通氣指數 ≥ 10，或週期性肢體抽動伴隨覺醒指數 ≥ 10
· 年齡 ≥ 65 歲：睡眠呼吸暫停低通氣指數 > 15，或週期性肢體抽動伴隨覺醒指數 > 15
(5). 篩選時貝克憂鬱量表– II（Beck Depression Inventory – II, BDI-II）分數 > 19
(6). 篩選時貝克焦慮量表（Beck Anxiety Inventory, BAI）分數 > 15
(7). 習慣性小睡每週超過 3 次
(8). 篩選或試驗基準期時正在哺乳或懷孕的女性（依據已有紀錄之血清貝他人類絨毛膜性腺激素 [ß-hCG] 檢測陽性結果）。若篩選時懷孕篩選的陰性結果是在第一次使用試驗藥物前超過 72 小時取得，基準期時必須再次進行檢測。
(9). 符合下列條件之具生育能力的女性：
· 在參與試驗前的 30 天內曾有任何未採取避孕措施的性行為，而且未同意在整個試驗進行期間以及停用試驗藥物後的 28 天內使用高效避孕法（如完全禁慾、子宮內避孕器、植入式避孕藥、注射式避孕藥、口服避孕藥或伴侶輸精管切除且確認為無精症狀）。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法）以及中斷法都是不被接受的避孕法。
· 目前禁慾，且未同意在試驗期間和停用試驗藥物後 28 天使用一種高效避孕法（如上所述）或禁絕性行為。
· 使用荷爾蒙避孕藥，但未在開始使用試驗藥物前已經連續至少 4 週服用固定劑量的相同荷爾蒙避孕藥，而且未同意在試驗期間或停用試驗藥物後的 28 天內繼續使用相同的避孕藥。

(註：所有女性均會被視為具生育能力，除非已經停經 [至少連續 12 個月無月經來潮，處於適當年齡群，且無其他已知或疑似原因] 或已經接受絕育手術 [例如，雙側輸卵管結紮、全子宮切除術或雙側卵巢切除術，所有此類手術需至少在用藥前 1 個月進行]。

有關位於歐盟以外的研究單位，允許若受試者不適合或不接受使用一種高效避孕法時，受試者必須同意使用一種醫學尚可接受的避孕法，即雙重屏障避孕法，例如保險套加上含殺精劑之避孕隔膜或子宮頸/陰道穹窿帽。）
(10). 由試驗主持人判定為因過度使用咖啡因而引起失眠的受試者，或於 18:00 後飲用含咖啡因飲料，且不願意在參與試驗期間停止在 18:00 後攝取咖啡因。若受試者過去 3 個月內發生符合 DSM-5 咖啡因中毒標準之症狀，包括攝取高劑量咖啡因（顯著超過 250 毫克），且發生 ≥ 5 項下列症狀：躁動、緊張、興奮、失眠、臉部潮紅、多尿、胃腸道障礙、肌肉抽動、想法湧現和話多、心搏過速或心律不整、短時間精力充沛或精神運動激動，則排除於試驗外。上述症狀必須在社交、工作和其他功能方面造成痛苦或不良影響，且與其他物質、心理疾病或醫療情況無關，方符合排除條件。
(11). 過去2 年內曾有藥物或酒精依賴或濫用
(12). 報告顯示，每週習慣性飲用超過 14 標準杯含酒精飲料（女性），或每週超過 21 標準杯含酒精飲料（男性），或者不願意在參與試驗期間將酒精攝取限制於每天 2 標準杯（含）以下，或上床睡覺前 3 小時內不飲酒
[1標準杯為375 c.c.的中淡啤酒、100 c.c.的紅白酒或30 c.c.的烈酒]
(13). 已知人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 陽性
(14). 篩選時血清檢測為陽性結果，顯示患有活動性病毒性肝炎（B 型或 C 型）
(15). 依據篩選時之重複心電圖（electrocardiogram, ECG）（僅在若初次心電圖顯示依據 Fridericia 公式修正之 QT 間隔 [QTcF] > 450 毫秒時，才重複進行心電圖檢查），顯示 QT/QT 間隔延長（依心跳速率修正之 QT 間隔 [QTc] > 450 毫秒）
(16). 目前證據顯示患有臨床上之重大疾病（例如：心臟疾病；呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病、急性及／或嚴重呼吸窘迫；嚴重肝功能不全；胃腸道疾病；腎臟疾病，包括嚴重腎功能不全；神經性疾病 [包括失能受試者及／或認知減退情況已無法辨別人物/地點／時間及／或情況的受試者]，或者過去 5 年內曾患有精神疾病或惡性腫瘤 [不包括經適當治療的基底細胞癌]），或慢性疼痛，而依據試驗主持人之意見認為可能會影響受試者的安全性，或干擾試驗評估。若因受試者的工作或活動，致使受試者基於安全性原因而無法接受鎮靜藥物，也將無法參與試驗。
(17). 合併患有夜尿症，而需要在夜間經常起床上廁所
(18). 具有任何醫療或精神病症之病史，而依據試驗主持人之意見認為可能會影響受試者的安全性，或干擾試驗評估
(19). 篩選時、試驗基準期或試驗基準期的 6 個月內曾有任何自殺意念，伴隨不一定有計畫之自殺意圖（即：哥倫比亞自殺嚴重程度量表，電子版哥倫比亞自殺嚴重程度量表 [Suicidal Ideation section of the Columbia-Suicide Severity Scale, electronic version, eC-SSRS] 之自殺意念章節問題 4 或 5 之回答為「是」）
(20). 任何終身自殺行為（依據電子版哥倫比亞自殺嚴重程度量表 [eC-SSRS] 的自殺行為章節）
(21). 試驗期間有排定的手術
(22). 在第一劑試驗藥物之前（導入期），曾在 1 週內或 5 個半衰期內合併使用任何禁用的處方藥或成藥，以時間較長者為準。
(23). 第一劑試驗藥物前（導入期），曾於 1 週內或 5 個半衰期內為失眠使用任何治療，包括認知行為療法或大麻，以時間較長者為準
(24). 在充分時間內給予適當劑量的 suvorexant 後，依據試驗主持人之意見認為治療失敗者（療效或安全性）
(25). 在篩選前 2 週內或篩選至試驗基準期的期間，曾進行跨越超過 3 個時區的跨子午線旅行
(26). 篩選期、導入期或基準期藥物檢測呈現陽性結果，或者不願意在試驗期間停止使用娛樂用藥物
(27). 對於試驗藥物或任何賦型劑過敏
(28). 目前納入任何其他臨床試驗，或者知情同意之前 30 天內或 5 個半衰期內曾使用任何試驗性藥物或器材，以時間較長者為準
(29). 曾參與任何 lemborexant 的臨床試驗