計劃書編號GO28758
2013-10-01 - 2017-10-30
Phase III
終止收納4
ICD-10C34.90
未明示側性支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.91
右側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C34.92
左側支氣管或肺惡性腫瘤
ICD-10C7A.090
支氣管及肺惡性類癌
ICD-10Z51.12
來院接受抗腫瘤免疫療法
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
A Randomized, Phase III, Multicenter, Double Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating The Efficacy And Safety Of Onartuzumab In Combination With Erlotinib As First Line Treatment For Patients With Met Positive Unresectable Stage IIIb Or IV NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC) Carrying An Activating EGFR Mutation
-
試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
F. Hoffmann-La Roche Ltd
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 停止召募
實際收案人數
0 停止召募
適應症
本試驗針對未曾治療過的MET陽性、無法手術切除的第3B期或第4期非小細胞肺癌(NSCLC)帶有活化性EGFR突變
試驗目的
目的
本試驗針對未曾治療過的MET陽性非小細胞肺癌(NSCLC)帶有活化性EGFR突變的病患，目的如下：
主要目的：
•由試驗主持人透過無惡化存活期(PFS)的數據，評估Onartuzumab + Erlotinib相較於安慰劑 + Erlotinib的療效。
次要目的：
•透過整體存活期(OS)的數據，評估Onartuzumab + Erlotinib相較於安慰劑 + Erlotinib的療效
•由試驗主持人透過客觀反應率(ORR)的數據(依據固態腫瘤反應評估標準[RECIST] 1.1版)，評估Onartuzumab + Erlotinib相較於安慰劑 + Erlotinib的療效
•透過病患使用歐洲癌症研究治療組織生活品質核心30(EORTC QLQ-C30)及肺癌模組(EORTC QLQ-LC13)問卷之自述肺癌症狀所得的至惡化時間(TTD)數據，評估Onartuzumab + Erlotinib相較於安慰劑 + Erlotinib的影響。
•使用 EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13 問卷，比較使用Onartuzumab + Erlotinib相對於安慰劑 + Erlotinib治療後，其它的病患自述結果(PROs)
•比較Onartuzumab + Erlotinib相對於安慰劑 + Erlotinib的安全性，包括嚴重不良事件(SAEs)、美 國國家癌症研究院不良事件常用術語標準(NCI CTCAE) ≥ 3級的不良事件、及≥ 3級的實驗室毒性
•評估Onartuzumab的藥物動力學
•評估抗Onartuzumab的抗治療抗體(ATAs)血清濃度與發生率，並研究致免疫性反應與藥物動力學、安全性、及療效之間潛在的關係
藥品名稱
Onartuzumab (MetMAb)
主成份
Onartuzumab (MetMAb)
劑型
靜脈輸注用濃縮注射液
劑量
600 mg/ 10 mL, 900 mg/ 15 mL
評估指標
主要療效結果指標
•PFS，定義為從隨機分組到首度發生疾病惡化(由試驗主持人使用RECIST 1.1版判定)或死亡的時間，兩者取先發生者。
次要療效結果指標
•OS，定義為從隨機分組之日到任何因素的死亡為止的時間
•整體腫瘤反應率(ORR)，定義為由試驗主持人使用RECIST 1.1版判定，病患具有部分或完全療效反應的百分比
•病患自訴肺癌症狀-咳嗽、呼吸困難(單項)、呼吸困難(多項次量表 )、胸痛、及手臂/肩部疼痛等的至惡化時間(TTD)(比基期[轉變指數] ≥ 10分，經一次連續之評估確認)；此評估使用EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13問卷。
•病患自訴結果(PROs)，包括健康相關生活品質(HRQoL)、症狀嚴重程度、及病患健康狀態，此評估使用EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13問卷。
安全性結果指標
•所有各種等級不良事件(AEs)發生率
•嚴重不良事件(SAEs)發生率
•導致停用Erlotinib或Onartuzumab的不良事件
•在試驗藥物給藥中與給藥後，生命跡象與臨床檢驗結果出現改變
•抗Onartuzumab抗治療抗體(ATAs)血清濃度與發生率
藥物動力學結果指標
•第1、2、和4週期的首日血清Onartuzumab最小濃度(Cmin)
•第1週期的首日血清Onartuzumab最大濃度(Cmax)
•PFS，定義為從隨機分組到首度發生疾病惡化(由試驗主持人使用RECIST 1.1版判定)或死亡的時間，兩者取先發生者。
次要療效結果指標
•OS，定義為從隨機分組之日到任何因素的死亡為止的時間
•整體腫瘤反應率(ORR)，定義為由試驗主持人使用RECIST 1.1版判定，病患具有部分或完全療效反應的百分比
•病患自訴肺癌症狀-咳嗽、呼吸困難(單項)、呼吸困難(多項次量表 )、胸痛、及手臂/肩部疼痛等的至惡化時間(TTD)(比基期[轉變指數] ≥ 10分，經一次連續之評估確認)；此評估使用EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13問卷。
•病患自訴結果(PROs)，包括健康相關生活品質(HRQoL)、症狀嚴重程度、及病患健康狀態，此評估使用EORTC QLQ-C30及EORTC QLQ-LC13問卷。
安全性結果指標
•所有各種等級不良事件(AEs)發生率
•嚴重不良事件(SAEs)發生率
•導致停用Erlotinib或Onartuzumab的不良事件
•在試驗藥物給藥中與給藥後，生命跡象與臨床檢驗結果出現改變
•抗Onartuzumab抗治療抗體(ATAs)血清濃度與發生率
藥物動力學結果指標
•第1、2、和4週期的首日血清Onartuzumab最小濃度(Cmin)
•第1週期的首日血清Onartuzumab最大濃度(Cmax)
主要納入條件
納入條件
病患必須符合下述條件才能進入本試驗：
1.具備提供書面受試者同意書及遵守試驗計畫書的能力和意願
必須先取得已簽名的書面受試者同意書才能進行任何試驗特定篩選程序。
2.年滿18歲的男性或女性（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿20歲）
3.ECOG體能狀態為0或1
4.經組織學確認為無法切除的第3B期或第4期NSCLC腫瘤
腦轉移情況穩定並接受治療中之病患若在治療後未出現疾病惡化證據，且該病患不需要皮質類固醇或在隨機分配前正在接受穩定劑量的皮質類固醇≥14天，可符合資格。
5.先前未曾接受無法切除的第3B期或第4期NSCLC治療
6.MET陽性狀態（≥50%的腫瘤細胞有細胞膜和/或細胞質中度[IHC臨床分數2+]或高度[3+]的染色）
7.活化性EGFR突變（exon19刪除或L858R、G719X，或S768I點突變），由中央實驗室從適當的組織檢體判斷
8.根據RECIST1.1版取得疾病的可測量之放射性證據
病灶必須位於先前進行放射治療照野之外，除非該部位自放射線治療後有記載疾病惡化。
排除條件
符合下述任何條件的病患將被排除於本試驗：
癌症相關標準
1.先前曾接受無法切除的第3B期或第4期NSCLC治療
因為最終治療後≥12個月復發的非轉移性疾病而接受輔助性或前置輔助性治療的病患，可符合資格。
病患若已從放射療法的毒性作用復原，且最後一次治療和隨機分配間隔至少7天，則該病患先前可以接受過放射治療。
僅適用於日本試驗單位：若病患已從放射療法的毒性作用復原，且最後一次治療和隨機分配間隔≥12週（肺部放射治療）和/或7天（非肺部放射治療），則允許該病患先前接受過放射治療。
2.先前接受過針對HGF或MET途徑的藥劑，包括但不限於 Crizotinib、Cabozantinib、Ficlatuzumab、Rilotumumab和Tivantinib
3.接受過具有抑制EGFR作用的試驗性或已上市藥劑
EGFR抑制劑包括（但不限於）Gefitinib、Erlotinib、Dacomitinib、Afatinib、Icotinib、Lapatinib、Cetuximab和Panitumumab。
4.需要隔週或更常引流的肋膜積液、心包膜液或腹水
5.EGFR中出現Exon20插入或T790M點突變（具活化性，但導致對Erlotinib有抗藥性），由中央實驗室從適當的組織檢體判斷
6.未接受手術和/或放射療法進行確定性治療的腦轉移或脊椎壓迫，或先前被診斷為中樞神經系統(CNS)轉移或脊椎壓迫並接受治療，但未出現臨床疾病穩定的證據≥14天
註︰ 已接受CNS轉移治療的病患若無症狀且在隨機分配前接受穩定劑量的皮質類固醇≥14天，可符合資格。
7.過去5年內有其它惡性腫瘤的病史，除非僅透過手術方法治癒且疾病持續無復發
過去5年內有其它惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、第1期子宮癌、意圖治癒且已接受手術治療並認定已治癒的局部攝護腺癌，或其它預期可治癒的其它惡性腫瘤除外。
8.經放射照相後可見的間質性肺部疾病（ILD；以下列一或多個表現形式證明：間質性肺炎、肺炎、放射性肺炎、器質性肺炎、肺部纖維化、急性呼吸窘迫症候群、肺浸潤或肺泡炎）、併發感染或任何這些病況的病史
允許放射照射區域（纖維化）有放射性肺炎病史。
血液學、生化學和器官功能
1.納入前7天內粒細胞計數<1500/mm3；血小板計數<100,000/mm3，或血紅素<9.0g/dL
2.部分凝血活酶時間(PTT)、國際標準化比值(INR)或凝血原時間(PT)>1.5倍正常值上限(ULN)（接受抗凝血治療的病患除外）
3.天門冬胺酸轉胺酶(AST)(SGOT)、丙胺酸轉胺酶(ALT)(SGPT)、鹼性磷酸酶(ALP)>2.5倍正常值上限(ULN)
4.總膽紅素>1.5倍正常值上限(ULN)（被診斷出患有吉伯特氏症(Gilbert’s disease)的病患除外）
5.白蛋白<2.5g/dL
6.低血清白蛋白濃度校正之血清鈣值>正常值上限(ULN)
校正鈣值(mg/dL)=血清鈣+[（4.0−血清白蛋白測量值）×0.8]
校正鈣值(mmol/L)=血清鈣+0.02×（40−血清白蛋白）
7.血清肌酸酐>1.5倍正常值上限(ULN)或計算的肌酸酐清除率(CrCl)<60mL/min (Cockcroft and Gault 1976)
8.無法得到控制的糖尿病，即空腹血糖濃度>200mg/dL
概述
1.在第1週期第1天前的6個月內曾有重大心血管疾病（即不穩定型心絞痛、未受控制的高血壓、鬱血性心臟衰竭，屬紐約心臟學會 [NYHA]定義的二級、三級或四級心臟衰竭[NYHA 定義委員會 1994]）病史、過去6個月內發生心肌梗塞，或目前有需要用藥的心臟心室性心律不整
2.隨機分配時有嚴重（≥3級）的活動性感染，或其它可損及病患接受試驗計畫治療之能力的嚴重潛在病況
3.眼表出現任何發炎性改變（不需要眼科檢查）
4.具臨床意義的腸胃異常，包括無法得到控制的發炎性腸胃疾病（克隆氏症、潰瘍性結腸炎等）
5.無法口服藥物、需要靜脈輸注營養、先前接受的手術程序影響吸收，或活動性的消化性潰瘍疾病
6.罹患需要持續使用雙磷酸鹽療法的症狀性高鈣血症。
特別為了預防骨骼事件而接受雙磷酸鹽療法，且沒有具臨床意義之高鈣血症之病史的病患，可符合資格。
7.懷孕或正在哺乳的女性，或開始試驗藥物治療前48小時內懷孕檢驗結果呈陽性者
8.有生育能力的女性（停經<1年）或有性行為但未採用適當避孕方法（或完全禁慾）的男性
有生育能力的女性病患必須同意使用可靠且適當的避孕方法，直到最後一劑試驗治療結束後至少3個月。
有生育能力之伴侶的男性病患則必須同意在伴侶使用其它避孕方法之外，另外使用屏障避孕法（保險套），期限為試驗期間及最後一劑試驗治療後3個月。
可靠且適當的避孕方法之範例包括荷爾蒙植入式避孕器、口服避孕藥、子宮內避孕器或屏障法搭配殺精劑。
9.已知為HIV(人類免疫缺乏病毒)陽性的病患或已知為活動性B型或C型肝炎的病患
10.在第1週期第1天前28天內進行重大手術或發生重大創傷，或預期在試驗期間需要進行重大手術
11.無法理解當地語言因而無法進行EORTC QLQ-C30和 QLQ-LC13問卷
12.任何使其無法遵循試驗及後續追蹤程序的病況（例如精神上、地理位置上等）。
註︰ 需要口服抗凝血劑（例如Warfarin）的病患只要在監控INR時特別注意即可符合資格。試驗主持人也可以考慮讓這些病患轉爲使用低分子量肝素（若醫療上適當且可提供該治療），此藥預期不會與Onartuzumab或Erlotinib發生交互作用。
13.預期壽命<12週
14.在開始試驗治療前28天內曾接受試驗性藥物
病患必須符合下述條件才能進入本試驗：
1.具備提供書面受試者同意書及遵守試驗計畫書的能力和意願
必須先取得已簽名的書面受試者同意書才能進行任何試驗特定篩選程序。
2.年滿18歲的男性或女性（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿20歲）
3.ECOG體能狀態為0或1
4.經組織學確認為無法切除的第3B期或第4期NSCLC腫瘤
腦轉移情況穩定並接受治療中之病患若在治療後未出現疾病惡化證據，且該病患不需要皮質類固醇或在隨機分配前正在接受穩定劑量的皮質類固醇≥14天，可符合資格。
5.先前未曾接受無法切除的第3B期或第4期NSCLC治療
6.MET陽性狀態（≥50%的腫瘤細胞有細胞膜和/或細胞質中度[IHC臨床分數2+]或高度[3+]的染色）
7.活化性EGFR突變（exon19刪除或L858R、G719X，或S768I點突變），由中央實驗室從適當的組織檢體判斷
8.根據RECIST1.1版取得疾病的可測量之放射性證據
病灶必須位於先前進行放射治療照野之外，除非該部位自放射線治療後有記載疾病惡化。
排除條件
符合下述任何條件的病患將被排除於本試驗：
癌症相關標準
1.先前曾接受無法切除的第3B期或第4期NSCLC治療
因為最終治療後≥12個月復發的非轉移性疾病而接受輔助性或前置輔助性治療的病患，可符合資格。
病患若已從放射療法的毒性作用復原，且最後一次治療和隨機分配間隔至少7天，則該病患先前可以接受過放射治療。
僅適用於日本試驗單位：若病患已從放射療法的毒性作用復原，且最後一次治療和隨機分配間隔≥12週（肺部放射治療）和/或7天（非肺部放射治療），則允許該病患先前接受過放射治療。
2.先前接受過針對HGF或MET途徑的藥劑，包括但不限於 Crizotinib、Cabozantinib、Ficlatuzumab、Rilotumumab和Tivantinib
3.接受過具有抑制EGFR作用的試驗性或已上市藥劑
EGFR抑制劑包括（但不限於）Gefitinib、Erlotinib、Dacomitinib、Afatinib、Icotinib、Lapatinib、Cetuximab和Panitumumab。
4.需要隔週或更常引流的肋膜積液、心包膜液或腹水
5.EGFR中出現Exon20插入或T790M點突變（具活化性，但導致對Erlotinib有抗藥性），由中央實驗室從適當的組織檢體判斷
6.未接受手術和/或放射療法進行確定性治療的腦轉移或脊椎壓迫，或先前被診斷為中樞神經系統(CNS)轉移或脊椎壓迫並接受治療，但未出現臨床疾病穩定的證據≥14天
註︰ 已接受CNS轉移治療的病患若無症狀且在隨機分配前接受穩定劑量的皮質類固醇≥14天，可符合資格。
7.過去5年內有其它惡性腫瘤的病史，除非僅透過手術方法治癒且疾病持續無復發
過去5年內有其它惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、第1期子宮癌、意圖治癒且已接受手術治療並認定已治癒的局部攝護腺癌，或其它預期可治癒的其它惡性腫瘤除外。
8.經放射照相後可見的間質性肺部疾病（ILD；以下列一或多個表現形式證明：間質性肺炎、肺炎、放射性肺炎、器質性肺炎、肺部纖維化、急性呼吸窘迫症候群、肺浸潤或肺泡炎）、併發感染或任何這些病況的病史
允許放射照射區域（纖維化）有放射性肺炎病史。
血液學、生化學和器官功能
1.納入前7天內粒細胞計數<1500/mm3；血小板計數<100,000/mm3，或血紅素<9.0g/dL
2.部分凝血活酶時間(PTT)、國際標準化比值(INR)或凝血原時間(PT)>1.5倍正常值上限(ULN)（接受抗凝血治療的病患除外）
3.天門冬胺酸轉胺酶(AST)(SGOT)、丙胺酸轉胺酶(ALT)(SGPT)、鹼性磷酸酶(ALP)>2.5倍正常值上限(ULN)
4.總膽紅素>1.5倍正常值上限(ULN)（被診斷出患有吉伯特氏症(Gilbert’s disease)的病患除外）
5.白蛋白<2.5g/dL
6.低血清白蛋白濃度校正之血清鈣值>正常值上限(ULN)
校正鈣值(mg/dL)=血清鈣+[（4.0−血清白蛋白測量值）×0.8]
校正鈣值(mmol/L)=血清鈣+0.02×（40−血清白蛋白）
7.血清肌酸酐>1.5倍正常值上限(ULN)或計算的肌酸酐清除率(CrCl)<60mL/min (Cockcroft and Gault 1976)
8.無法得到控制的糖尿病，即空腹血糖濃度>200mg/dL
概述
1.在第1週期第1天前的6個月內曾有重大心血管疾病（即不穩定型心絞痛、未受控制的高血壓、鬱血性心臟衰竭，屬紐約心臟學會 [NYHA]定義的二級、三級或四級心臟衰竭[NYHA 定義委員會 1994]）病史、過去6個月內發生心肌梗塞，或目前有需要用藥的心臟心室性心律不整
2.隨機分配時有嚴重（≥3級）的活動性感染，或其它可損及病患接受試驗計畫治療之能力的嚴重潛在病況
3.眼表出現任何發炎性改變（不需要眼科檢查）
4.具臨床意義的腸胃異常，包括無法得到控制的發炎性腸胃疾病（克隆氏症、潰瘍性結腸炎等）
5.無法口服藥物、需要靜脈輸注營養、先前接受的手術程序影響吸收，或活動性的消化性潰瘍疾病
6.罹患需要持續使用雙磷酸鹽療法的症狀性高鈣血症。
特別為了預防骨骼事件而接受雙磷酸鹽療法，且沒有具臨床意義之高鈣血症之病史的病患，可符合資格。
7.懷孕或正在哺乳的女性，或開始試驗藥物治療前48小時內懷孕檢驗結果呈陽性者
8.有生育能力的女性（停經<1年）或有性行為但未採用適當避孕方法（或完全禁慾）的男性
有生育能力的女性病患必須同意使用可靠且適當的避孕方法，直到最後一劑試驗治療結束後至少3個月。
有生育能力之伴侶的男性病患則必須同意在伴侶使用其它避孕方法之外，另外使用屏障避孕法（保險套），期限為試驗期間及最後一劑試驗治療後3個月。
可靠且適當的避孕方法之範例包括荷爾蒙植入式避孕器、口服避孕藥、子宮內避孕器或屏障法搭配殺精劑。
9.已知為HIV(人類免疫缺乏病毒)陽性的病患或已知為活動性B型或C型肝炎的病患
10.在第1週期第1天前28天內進行重大手術或發生重大創傷，或預期在試驗期間需要進行重大手術
11.無法理解當地語言因而無法進行EORTC QLQ-C30和 QLQ-LC13問卷
12.任何使其無法遵循試驗及後續追蹤程序的病況（例如精神上、地理位置上等）。
註︰ 需要口服抗凝血劑（例如Warfarin）的病患只要在監控INR時特別注意即可符合資格。試驗主持人也可以考慮讓這些病患轉爲使用低分子量肝素（若醫療上適當且可提供該治療），此藥預期不會與Onartuzumab或Erlotinib發生交互作用。
13.預期壽命<12週
14.在開始試驗治療前28天內曾接受試驗性藥物
試驗計畫預計收納受試者人數
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台灣人數
15 人
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全球人數
300 人
