計劃書編號C16019
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02181413
2014-08-01 - 2024-06-20
Phase III
終止收納5
ICD-10C90.00
多發性骨髓瘤，未達到緩解
一項第 3 期、隨機分配、安慰劑對照的雙盲試驗，評估以口服 Ixazomib Citrate(MLN9708)作為多發性骨髓瘤病患自體幹細胞移植後的維持治療
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試驗申請者
香港商法馬蘇提克產品發展有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
多發性骨髓瘤病患自體幹細胞移植後的維持治療
試驗目的
主要目的：
判定 Ixazomib Citrate 維持性治療相較於安慰劑，在接受高劑量治療（high-dose therapy, HDT）與 ASCT 後，對於誘導性治療有反應（完全反應 [complete response, CR]、 非常好的部分反應 [very good partial response, VGPR]，或部分反應 [partial response, PR]）的 NDMM 病患之無惡化存活時間（progression-free survival, PFS）的影響。
關鍵次要目的：判定 Ixazomib Citrate 維持性治療相較於安慰劑，對整體存活時間（overall survival, OS）的影響。
其它次要目的：
1.判定 Ixazomib Citrate 維持性治療，對有 PR 或 VGPR 時加入試驗之病患，對其最佳反應改善的影響，以及對有 CR 時加入試驗之病患，對維持其最佳整體反應的影響。
2.判定 Ixazomib Citrate 維持性治療對疾病惡化時間（time to progression, TTP）的影響。
3.判定 Ixazomib Citrate 維持性治療，對第二階段無惡化存活時間（PFS2）的影響，其定義為自隨機分配日起至第二次疾病惡化或任何原因之死亡（兩者取先發生者）日為止。
4. 判定 Ixazomib Citrate 維持性治療，對至下一線治療結束時間的影響，定義為自隨機分配日起至試驗治療後下一線抗腫瘤治療的最後一劑日期（因任何原因）為止。
5. 判定 Ixazomib Citrate 維持性治療對於試驗治療後下一線抗腫瘤治療之持續時間的影響。
6. 評估在 ASCT 後接受 Ixazomib Citrate 維持性治療相較於接受安慰劑的病患之新原發性惡性腫瘤發生率。
7. 使用骨髓穿刺與血液樣本，比較 Ixazomib Citrate 與安慰劑治療的病患，評估其自微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD）陽性轉變為 MRD 陰性的比率，或保持 MRD 陰性的持續率。
8. 評估骨髓穿刺與血液樣本中 MRD 讀值(readouts)的相關性。
9. 使用骨髓穿刺與血液樣本，評估 MRD 狀態與PFS 和 OS之間的相關性。
10. 使用已歸檔材料，評估關鍵途徑中的突變（如 RAS/RAF）與反應、PFS 和 OS之間的相關性。
11. 使用血液樣本，評估蛋白酶體與活化 B 細胞核因子 k 輕鍵增強子（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NFKB）相關基因的蛋白質體學，例如蛋白酶體（蛋白酶體, 巨蛋白因子）次體、beta-1 型（PSMB1）與 TNF 受體相關因子 3（TRAF-3），或循環蛋白酶體濃度，與反應、PFS 和 OS 之間的相關性。
12. 判定 Ixazomib Citrate 維持性治療，對於以單一或多重細胞遺傳學異常（包括但不限於 del17、t(4:14)
藥品名稱
Ixazomib Citrate (MLN9708)
主成份
Ixazomib Citrate
劑型
口服
劑量
0.5, 2.3, 3.0, 4.0 mg of ixazomib
評估指標
這是一項隨機分配、安慰劑對照、雙盲，對於包含高劑量 melphalan（200 mg/m2）之調理療程與 ASCT 後，曾根據地區性標準照護（regional standard of care, SoC）接受誘導治療的 NDMM 病患所進行的第 3 期試驗。 誘導治療必須包含以蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor, PI）和/或免疫調節藥物（immunomodulating drug, IMiD）為基礎的療程。 Vincristine、Adriamycin（doxorubicin）和 dexamethasone（VAD）不屬於本試驗所接受的誘導治療。
在誘導治療、HDT 與 ASCT 後達到臨床與血液學恢復的病患，將在移植後至少 75 天後開始試驗資格篩選，並在 15 天內完成篩選，且在移植後 115 天之內進行隨機分配。 符合資格的病患（其 CR、VGPR 或 PR 已在篩選時記錄且符合所有納入/排除條件者）將被納入試驗，並以 3:2 的比例隨機分配至 Ixazomib Citrate 或安慰劑組。 分層方法是根據：誘導療法（沒有 IMiD 的 PI 組、沒有 PI 的 IMiD 組、PI 與 IMiD 組）；誘導治療前國際分期系統（International Staging System, ISS）（第 1 期組 vs第 2 或 3 期組）；以及移植後反應，定義為篩選時根據國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group, IMWG）標準測量的誘導治療後反應、HDT 與 ASCT（CR 或 VGPR 組vs PR 組）。
病患將在每 28 天週期的第 1、第 8 與第 15 天以口服方式接受盲性試驗藥物（Ixazomib Citrate 膠囊或對照安慰劑膠囊），持續最長 24 個月（26 個週期，四捨五入至最近的完整週期），或直到有記錄的疾病惡化（根據 IMWG 標準）或無法耐受毒性，兩者取先發生者。 試驗藥物的起始劑量為 3 毫克的 Ixazomib 或對照安慰劑，若在前 4 個週期耐受良好，將在第 5 週期的第 1 天增加為 4 毫克。 將進行臨床、實驗室、疾病反應與強調耐受度與症狀負擔的 HRQL，以及 MRD。 在記錄疾病惡化後，試驗主持人/治療醫師將決定後續的治療。
將以預先確定的臨床益處證據支持主要終點無惡化存活時間，而這些預先確定的臨床益處是由關鍵終點與其他次要終點測量。 試驗中將有 3 次期中分析（interim analyses, IA）與 1 次最終分析（final analysis, FA）。 首次期中分析將是PFS的最終分析，以用於統計檢定。
試驗持續時間： 病患將接受最長約 24 個月（26 個週期至最近的完整週期），或直到記錄疾病惡化或無法耐受的毒性，兩者取先發生者。
24 個月活性治療期之後，或因疾病惡化或毒性而停止試驗治療，將於 PFS 和 OS 追蹤期間內追蹤病患的疾病狀態、後續治療、生活品質（QOL） 、新原發惡性腫瘤和存活狀態。
預計本試驗將持續約 110 個月（9.2 年），包括 32 個月的收案期以及從納入最後一個病患起的額外 78 個月（6.5 年）的追蹤期。
在誘導治療、HDT 與 ASCT 後達到臨床與血液學恢復的病患，將在移植後至少 75 天後開始試驗資格篩選，並在 15 天內完成篩選，且在移植後 115 天之內進行隨機分配。 符合資格的病患（其 CR、VGPR 或 PR 已在篩選時記錄且符合所有納入/排除條件者）將被納入試驗，並以 3:2 的比例隨機分配至 Ixazomib Citrate 或安慰劑組。 分層方法是根據：誘導療法（沒有 IMiD 的 PI 組、沒有 PI 的 IMiD 組、PI 與 IMiD 組）；誘導治療前國際分期系統（International Staging System, ISS）（第 1 期組 vs第 2 或 3 期組）；以及移植後反應，定義為篩選時根據國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group, IMWG）標準測量的誘導治療後反應、HDT 與 ASCT（CR 或 VGPR 組vs PR 組）。
病患將在每 28 天週期的第 1、第 8 與第 15 天以口服方式接受盲性試驗藥物（Ixazomib Citrate 膠囊或對照安慰劑膠囊），持續最長 24 個月（26 個週期，四捨五入至最近的完整週期），或直到有記錄的疾病惡化（根據 IMWG 標準）或無法耐受毒性，兩者取先發生者。 試驗藥物的起始劑量為 3 毫克的 Ixazomib 或對照安慰劑，若在前 4 個週期耐受良好，將在第 5 週期的第 1 天增加為 4 毫克。 將進行臨床、實驗室、疾病反應與強調耐受度與症狀負擔的 HRQL，以及 MRD。 在記錄疾病惡化後，試驗主持人/治療醫師將決定後續的治療。
將以預先確定的臨床益處證據支持主要終點無惡化存活時間，而這些預先確定的臨床益處是由關鍵終點與其他次要終點測量。 試驗中將有 3 次期中分析（interim analyses, IA）與 1 次最終分析（final analysis, FA）。 首次期中分析將是PFS的最終分析，以用於統計檢定。
試驗持續時間： 病患將接受最長約 24 個月（26 個週期至最近的完整週期），或直到記錄疾病惡化或無法耐受的毒性，兩者取先發生者。
24 個月活性治療期之後，或因疾病惡化或毒性而停止試驗治療，將於 PFS 和 OS 追蹤期間內追蹤病患的疾病狀態、後續治療、生活品質（QOL） 、新原發惡性腫瘤和存活狀態。
預計本試驗將持續約 110 個月（9.2 年），包括 32 個月的收案期以及從納入最後一個病患起的額外 78 個月（6.5 年）的追蹤期。
主要納入條件
納入標準
每位病患必須符合所有以下納入標準 才能被隨機分配治療：
1. 18 歲以上，根據標準條件確診的症狀性多發性骨髓瘤男性或女性病患。 （在台灣參與本試驗的受試者必須超過 20 歲）
2. 在移植前的任何時間有記錄細胞遺傳學/ 螢光原位雜合（FISH）的結果，以及有診斷時的國際分期系統（ISS）分級。
3. 診斷後 12 個月內，在有高劑量 melphaln (200 mg/m2)調理療程的單次自體幹細胞移植（ASCT） 前，已接受標準照護誘導治療（誘導治療必須包括以蛋白酶體抑制劑和/或 IMiD（免疫調節藥物）為基礎的療程作為多發性骨髓瘤初級治療）。 Vincristine、Adriamycin [doxorubicin] 和 dexamethasone [VAD] 不屬於本試驗所接受的誘導治療。
4. 在移植至少 75 天後開始篩選，並在 15 天內完成篩選，而隨機分配不超過移植後 115 天。
5. 病患必須不曾接受ASCT後的鞏固療法。
6. 根據國際骨髓瘤工作組(IMWG) 標準，有記錄對ASCT的反應（部分反應[PR]、非常好的部分反應[VGPR]、完全反應[CR]/嚴格完全反應 [sCR]）。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態為 0 到 2。
8. 女性病患標準：
• 若有生育能力，須同意於自簽署受試者同意書起至最後一劑試驗藥物後 90 天的期間內，同時使用 2 種有效的避孕方法，並且
• 必須遵守任何適用的治療特定避孕計畫準則，或
• 在符合受試者偏好和日常生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾 [例如：女性伴侶計算危險期、排卵日、症狀體溫法、排卵後等方法]以及抽退法都是不合條件的避孕法。）
男性患者，即使已進行結紮手術（亦即，輸精管已結紮），而：
• 同意 在整個試驗治療期間及最後一劑試驗藥物之後持續 90 天，使用有效的屏障式避孕法，且
• 必須遵守任何適用的治療特定避孕計畫準則，或
• 在符合受試者偏好和日常生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾 [例如：女性伴侶計算危險期、排卵日、症狀體溫法、排卵後等方法]以及抽退法都是不合條件的避孕法。）
9. 在進行任何與試驗相關的非常規性醫療照護之前，您必須提供自願性書面同意書，並理解病患可以在任何時候撤銷該同意書，且不會在未來的醫療照護中受到損害。
10. 有適合試驗所需血液採樣的靜脈途徑。
11. 病患願意且能遵守試驗回診計畫與其他計畫書要求。
12. 病患必須符合下述臨床實驗室標準才能進入本試驗：
• 絕對嗜中性球數（ANC）大於等於1,000/mm3 與血小板數大於等於75,000/mm3。 隨機分配前 3 天內不允許為幫助病患符合納入條件而進行血小板輸血。
• 總膽紅素 小於等於1.5 倍正常值上限（ULN）。
• 丙氨酸轉氨酶（ALT）和冬氨酸轉氨酶（AST）小於等於3倍正常值上限。
• 計算的肌肝酸清除率為 大於等於30 mL/min。
每位病患必須符合所有以下納入標準 才能被隨機分配治療：
1. 18 歲以上，根據標準條件確診的症狀性多發性骨髓瘤男性或女性病患。 （在台灣參與本試驗的受試者必須超過 20 歲）
2. 在移植前的任何時間有記錄細胞遺傳學/ 螢光原位雜合（FISH）的結果，以及有診斷時的國際分期系統（ISS）分級。
3. 診斷後 12 個月內，在有高劑量 melphaln (200 mg/m2)調理療程的單次自體幹細胞移植（ASCT） 前，已接受標準照護誘導治療（誘導治療必須包括以蛋白酶體抑制劑和/或 IMiD（免疫調節藥物）為基礎的療程作為多發性骨髓瘤初級治療）。 Vincristine、Adriamycin [doxorubicin] 和 dexamethasone [VAD] 不屬於本試驗所接受的誘導治療。
4. 在移植至少 75 天後開始篩選，並在 15 天內完成篩選，而隨機分配不超過移植後 115 天。
5. 病患必須不曾接受ASCT後的鞏固療法。
6. 根據國際骨髓瘤工作組(IMWG) 標準，有記錄對ASCT的反應（部分反應[PR]、非常好的部分反應[VGPR]、完全反應[CR]/嚴格完全反應 [sCR]）。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態為 0 到 2。
8. 女性病患標準：
• 若有生育能力，須同意於自簽署受試者同意書起至最後一劑試驗藥物後 90 天的期間內，同時使用 2 種有效的避孕方法，並且
• 必須遵守任何適用的治療特定避孕計畫準則，或
• 在符合受試者偏好和日常生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾 [例如：女性伴侶計算危險期、排卵日、症狀體溫法、排卵後等方法]以及抽退法都是不合條件的避孕法。）
男性患者，即使已進行結紮手術（亦即，輸精管已結紮），而：
• 同意 在整個試驗治療期間及最後一劑試驗藥物之後持續 90 天，使用有效的屏障式避孕法，且
• 必須遵守任何適用的治療特定避孕計畫準則，或
• 在符合受試者偏好和日常生活型態的情況下，同意完全禁慾。 （週期性禁慾 [例如：女性伴侶計算危險期、排卵日、症狀體溫法、排卵後等方法]以及抽退法都是不合條件的避孕法。）
9. 在進行任何與試驗相關的非常規性醫療照護之前，您必須提供自願性書面同意書，並理解病患可以在任何時候撤銷該同意書，且不會在未來的醫療照護中受到損害。
10. 有適合試驗所需血液採樣的靜脈途徑。
11. 病患願意且能遵守試驗回診計畫與其他計畫書要求。
12. 病患必須符合下述臨床實驗室標準才能進入本試驗：
• 絕對嗜中性球數（ANC）大於等於1,000/mm3 與血小板數大於等於75,000/mm3。 隨機分配前 3 天內不允許為幫助病患符合納入條件而進行血小板輸血。
• 總膽紅素 小於等於1.5 倍正常值上限（ULN）。
• 丙氨酸轉氨酶（ALT）和冬氨酸轉氨酶（AST）小於等於3倍正常值上限。
• 計算的肌肝酸清除率為 大於等於30 mL/min。
主要排除條件
排除標準
符合任何以下排除標準的病患將無法被隨機分配而接受治療：
1. 多發性骨髓瘤在初級治療後曾復發，或對初級治療無反應。 在本試驗中，ASCT 後疾病的穩定將被視為對初級治療無反應。
2. 雙次（串聯）ASCT。
3. 於試驗藥物第一劑用藥前 14 天內曾接受放射性治療。
4. 於隨機分配前 5 年之內，曾被診斷患有另一種癌症或曾接受另一種癌症的治療，或是之前曾被診斷患有另一種癌症且有殘留病況跡象者。 患有非黑色素瘤皮膚癌或任何種類的原位癌，而已進行完全切除手術之患者，可以加入本試驗。
5. 泌乳且哺乳中，或在篩選期血清驗孕檢驗結果為陽性的女性病患。
6. 隨機分配前 14 天內曾進行重大手術。
7. 中樞神經系統病變。
8. 隨機分配前 14 天內曾有需要靜脈注射抗生素治療的感染或其他嚴重感染。
9. 有原發性巨蛋白球血症、POEMS（多發性神經病變、臟器腫大、內分泌失調、單株性丙種球蛋白病和皮膚變化）症候群、漿細胞白血病、原發性澱粉樣變性、骨髓增生性症候群的診斷。
10. 有目前未受控制之心血管疾病的證據，包括未受控制的高血壓、未受控制的心律不整、症狀性心臟衰竭、不穩定性心絞痛，或在過去 6 個月內曾發生心肌梗塞。
11. 強效 CYP1A2 抑制劑（fluvoxamine[縮蘋酸氟伍酒胺], enoxacin[伊諾洒欣], ciprofloxacin[塞浦弗洒辛鹽酸鹽]）、強效 CYP3A 抑制劑（clarithromycin[開羅理黴素], telithromycin[泰利黴素], itraconazole[艾妥可那唑], voriconazole[伏立康唑], ketoconazole[克康那唑], nefazodone[神閒寧錠], posaconazole[普沙康唑]）或強效 CYP3A 誘導物（rifampin[利福平], rifapentine[環戊呱利福黴素], rifabutin[淨核膠囊], carbamazepine[卡巴氮平], phenytoin[二苯乙內醯脲], phenobarbital[苯巴比妥]）全身性治療，或在試驗隨機分配前 14 天內使用銀杏葉或聖約翰草。
12. 活動性 B 型或 C 型肝炎病毒感染，或已知人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性。
13. 併發全身性疾病或其他嚴重併發症，經試驗主持人判斷後，會使病患不適合加入本試驗，或會嚴重干擾處方療程安全性或毒性的正確評估（例如第 1 級疼痛，或第 2 級以上任何原因的周圍神經病變）。
14. 可能會限制試驗要求遵從性的精神疾病/社交處境。
15. 已知對任何試驗藥物、類似物，或任何製劑不同配方的賦形劑有任何過敏。
16. 無法吞嚥口服藥物、無法或不願意遵守藥物服用要求，或有可能干擾口腔吸收或治療耐受度的腸胃（GI）治療程序。
17. 在第一劑試驗藥物療程前 60 天內曾使用任何試驗性產品。
符合任何以下排除標準的病患將無法被隨機分配而接受治療：
1. 多發性骨髓瘤在初級治療後曾復發，或對初級治療無反應。 在本試驗中，ASCT 後疾病的穩定將被視為對初級治療無反應。
2. 雙次（串聯）ASCT。
3. 於試驗藥物第一劑用藥前 14 天內曾接受放射性治療。
4. 於隨機分配前 5 年之內，曾被診斷患有另一種癌症或曾接受另一種癌症的治療，或是之前曾被診斷患有另一種癌症且有殘留病況跡象者。 患有非黑色素瘤皮膚癌或任何種類的原位癌，而已進行完全切除手術之患者，可以加入本試驗。
5. 泌乳且哺乳中，或在篩選期血清驗孕檢驗結果為陽性的女性病患。
6. 隨機分配前 14 天內曾進行重大手術。
7. 中樞神經系統病變。
8. 隨機分配前 14 天內曾有需要靜脈注射抗生素治療的感染或其他嚴重感染。
9. 有原發性巨蛋白球血症、POEMS（多發性神經病變、臟器腫大、內分泌失調、單株性丙種球蛋白病和皮膚變化）症候群、漿細胞白血病、原發性澱粉樣變性、骨髓增生性症候群的診斷。
10. 有目前未受控制之心血管疾病的證據，包括未受控制的高血壓、未受控制的心律不整、症狀性心臟衰竭、不穩定性心絞痛，或在過去 6 個月內曾發生心肌梗塞。
11. 強效 CYP1A2 抑制劑（fluvoxamine[縮蘋酸氟伍酒胺], enoxacin[伊諾洒欣], ciprofloxacin[塞浦弗洒辛鹽酸鹽]）、強效 CYP3A 抑制劑（clarithromycin[開羅理黴素], telithromycin[泰利黴素], itraconazole[艾妥可那唑], voriconazole[伏立康唑], ketoconazole[克康那唑], nefazodone[神閒寧錠], posaconazole[普沙康唑]）或強效 CYP3A 誘導物（rifampin[利福平], rifapentine[環戊呱利福黴素], rifabutin[淨核膠囊], carbamazepine[卡巴氮平], phenytoin[二苯乙內醯脲], phenobarbital[苯巴比妥]）全身性治療，或在試驗隨機分配前 14 天內使用銀杏葉或聖約翰草。
12. 活動性 B 型或 C 型肝炎病毒感染，或已知人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性。
13. 併發全身性疾病或其他嚴重併發症，經試驗主持人判斷後，會使病患不適合加入本試驗，或會嚴重干擾處方療程安全性或毒性的正確評估（例如第 1 級疼痛，或第 2 級以上任何原因的周圍神經病變）。
14. 可能會限制試驗要求遵從性的精神疾病/社交處境。
15. 已知對任何試驗藥物、類似物，或任何製劑不同配方的賦形劑有任何過敏。
16. 無法吞嚥口服藥物、無法或不願意遵守藥物服用要求，或有可能干擾口腔吸收或治療耐受度的腸胃（GI）治療程序。
17. 在第一劑試驗藥物療程前 60 天內曾使用任何試驗性產品。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
14 人
-
全球人數
652 人
