ISIS 301012是與statin類藥物作用機轉不同的一種降脂藥物。在本試驗計畫中，ISIS 301012的主要適應症為降低同合子家族性高膽固醇血症(HoFH)患者之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。其次，本試驗亦預期ISIS 301012可達到降低HoFH患者血中之載脂蛋白apo-B、總膽固醇及非高密度脂蛋白膽固醇含量之次要療效

在穩定使用的降脂療法中再添加每週一次200 mg或300 mg ISIS 301012或安慰劑來為同合子家族性高膽固醇脂血症患者治療13週後，評估： 主要目的： �蔌tISIS 301012所增加的LDL-C降低功效 次要目的： �蔌tISIS 301012所增加的apo B降低功效 �蔌tISIS 301012所增加的總膽固醇降低功效 �蔌tISIS 301012所增加的非-HDL-C降低功效 �蔌tISIS 301012在TG、VLDL-C、HDL-C、apo A-1、Lp(a)、脂蛋白亞群與hsCRP方面所增加的功效

ISIS 301012 (phosphorothioate oligonucleotide) Injection

phosphorothioate oligonucleotide

vial

200 mg/mL,1 mL solution per vial

LDL-C基準值為在第一天施打第一劑研究藥物前的量值。如果沒有第一天的量值，則以施打第一劑研究藥物前的最後一次觀察值為基準值。
主要功效分析
• 在「所有治療病人」(“all-patients-treated”)族群比較第15週(LOCF)時各治療組之LDL-C相較於基準值的百分比降幅。
次要功效分析
• 在「所有治療病人」族群比較第15週(LOCF)時各治療組之apo B相較於基準值的百分比降幅。
• 在「所有治療病人」族群比較第15週(LOCF)時各治療組之總膽固醇相較於基準值的百分比降幅。
• 在「所有治療病人」族群比較第15週(LOCF)時各治療組之非-HDL-C相較於基準值的百分比降幅。
安全性分析
• 各治療組別的不良事件與嚴重不良事件
• 各治療組別的實驗室檢測結果
• 各治療組別的生命跡象與心電圖

病人納入標準：
受試者必須符合所有下列標準：
1. 男性或女性受試者>= 10歲
2. 體重>= 40公斤
3. 經診斷患有HoFH (如上述)。
註：對於符合HoFH臨床標準但遺傳學診斷結果顯示非屬HoFH的受試者，其納入與否須在收錄之前先與主要贊助者的聯絡人討論。
4. 須滿足下列事項之一：
a. 女性：未懷孕且未在授乳；節育手術、更年期後、禁慾，或受試者或其性伴侶須配合在治療之前4週、治療期間與最後一劑研究藥物之後6個月內皆採取適當的避孕措施。
b. 男性：節育手術、禁慾，或受試者或其性伴侶須在治療期間與最後一劑研究藥物之後6個月內皆採取適當的避孕措施。

適當的避孕方法相關資訊，請參考「生活方式限制」

5. 正在使用經允許使用的降脂療法(亦即司他汀類藥物[statins]、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螫合劑[bile-acid sequestrants]與菸鹼酸[niacin])的受試者，其劑量與療方在篩檢之前必須已經穩定使用至少12週，且預計在整個研究期間受試者都將維持相同的劑量與療方。
6. 使用第一劑研究藥物之前至少8週就必須開始採用穩定的低脂飲食(例如NCEP-ATP III TLC飲食，附錄2)，而且整個研究期間都願意節食。
7. 成年受試者(>= 18歲)在篩選前維持穩定的體重(± 4公斤)達6週以上。
8. 篩選時空腹LDL-C >= 130 mg/dL (3.4 mmol/L)且三酸甘油酯(TG)< 350 mg/dL (4.0 mmol/L)。
9. 須簽署知情同意書，若受試者未成年，則受試者的父母/法定監護人必須能夠且願意簽署知情同意書；而且，若受試者年齡夠大，受試者必須簽署參與研究的同意書。

病人排除標準：

1. 經遺傳學診斷的HeFH病史，即使受試者可能符合HoFH的臨床標準。

2. 篩選前12週內發生過心肌梗塞 (MI)、經皮腔內冠狀動脈手術或冠狀動脈繞道手術，或是在篩選前24週內發生過腦血管意外。受試者若有經適當治療的穩定型心絞痛(stable angina)且經醫師研究員評估認可，則可參與研究。

3. 紐約心臟協會(NYHA)定義為第III或IV類的充血性心臟衰竭。

4. 需要抗病毒藥物或抗微生物藥物治療的活躍性感染。

5. 未加控制的甲狀腺機能不足、其他未加控制的內分泌疾病或任何可能讓受試者易發生續發性高脂血症的未加控制狀況。

6. 未適當控制 (HbA1c > 8.0%)或新診斷出的(12週內)糖尿病，或篩選前8週內曾改變糖尿病藥物治療 (亦即，改變劑量 [±10單位的胰島素除外]或添加新藥物)。

7. 血液、消化或中樞神經系統疾病，包括會使研究的評估或參與受到妨礙的退化性疾病。

8. 5年內罹患過惡性腫瘤，但已經適當治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌除外。

9. 血清肌酸磷酸激酶(Serum creatine phosphokinase，CPK) >= 3倍正常上限值 (ULN)。

10. 天門冬氨酸轉胺酶(Aspartate aminotransferase，AST)或丙氨酸轉胺酶(alanine aminotransferase，ALT)濃度 > 1.2倍ULN，除非事先經過主要贊助者聯絡人(Key Sponsor Contact)核准。

11. 有肝病、肝硬化情形或有脂肪肝記錄。

12. 嚴重腎臟疾病

13. 目前正在使用下列藥物：

a) 減肥藥物(例如orlistat、sibutramine)或篩選前12週內才停止使用者

b) 篩選前8週內使用過貝特類藥物(Fibrates)

c) 全身性皮質類固醇或合成代謝劑(anabolic agents)*
*註：用在腦下垂體/腎上腺疾病當作替代療法的口服皮質類固醇，以及吸入性類固醇療法 (例如 Pulmicort®)，或是關節內或局部性使用都是允許的；不過，受試者必須在篩選前就已經使用其固定療方至少4週。所有例外都必須與主要贊助者的聯絡人討論。

14. 目前正在使用下列藥物(除非其劑量在篩選前至少8週就已經固定，而且預計將繼續維持固定，且受試者同意研究期間將繼續使用此療法)：

a) 心血管藥物(例如乙型阻斷劑[beta-blockers]、鈣通道阻斷劑、ACE抑制劑、硝酸鹽[nitrates]、甲型腎上腺素阻斷劑[α-adrenergic blockers]、thiazide類利尿劑或血管收縮素II受體拮抗劑)

b) 魚油

c) Cholestin™ (也稱為紅麴[red yeast rice]或紫紅麴菌[monascus purpureus] 萃取物)

d) 已知會影響血脂的非處方藥物(例如psyllium、其他纖維性瀉藥、植物固醇人造奶油)

15. 目前正在使用口服抗凝血劑(例如華法林[warfarin])，除非其劑量在篩選前至少4週就已經固定，而且進行了定期臨床實驗室監測。

16. 目前正在使用周期性荷爾蒙(cyclical hormones)，除非劑量在篩選前至少12週就已經固定，且預計在研究期間都會繼續維持固定。

17. 篩選前4週內(或是研究藥物的5個半衰期，視何者較長而定)接受過其他研究中的藥物、生物製劑或裝置之治療。

18. 目前正在接受洗血治療(apheresis treatments)或篩選前8週內接受過洗血治療。

19. 最近或目前有濫用藥物或酗酒情形，或不願意在整個研究期間(包括追蹤期)減少飲酒量：男性受試者最多一天兩杯(20公克)，一週最多8杯(80公克)；女性受試者最多一天一杯(10公克)，一週最多4杯(40公克)。

20. 不願配合本研究計畫書所規定的研究程序(包括追蹤)，或不願意與醫師研究員充分配合。

21 醫師研究員認為受試者因有某些其他狀況而可能使其不適合參與，或可能妨礙其參與或完成研究。