計劃書編號MK3475-045
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT02256436
2014-10-01 - 2020-12-01
Phase III
終止收納5
ICD-10C67.9
膀胱惡性腫瘤
一項第三期隨機臨床試驗，於患有已復發或已惡化轉移性尿路上皮癌的受試者中比較pembrolizumab（MK-3475）與paclitaxel、docetaxel或vinflunine
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試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
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臨床試驗規模
多國多中心
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更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
適應症
轉移性或局部晚期/無法切除之尿路上皮癌
試驗目的
主要目的
(1) 目的：在患有已復發/已惡化轉移性尿路上皮癌的所有受試者中，評估其於接受pembrolizumab（MK-3475）治療相較於接受paclitaxel、docetaxel或vinflunine治療的無惡化存活時間（PFS）（由獨立放射科醫師根據實質腫瘤反應評估標準 [RECIST] 1.1版審查判定）。
(2) 目的：在接受含鉑化學治療後仍復發或惡化之患有轉移性或局部晚期/無法切除尿路上皮癌(已復發/已惡化轉移性尿路上皮癌)的所有受試者中，評估其於接受pembrolizumab (MK-3475)治療相較於接受paclitaxel、docetaxel或vinflunine治療的總存活時間(OS)。
(3) 目的：在鉑類治療無效且患有已復發/已惡化轉移性尿路上皮癌的PD-L1陽性受試者中，評估其於接受pembrolizumab治療相較於接受paclitaxel、docetaxel或vinflunine治療的PFS (由盲性且獨立的放射師根據RECIST 1.1版審查判定)。
詳細內容請參閱送件紙本。
藥品名稱
Pembrolizumab (MK-3475)
主成份
Humanized anti-PD-1 mAb
劑型
Injection
劑量
100 mg/ 4 mL/ vial
評估指標
主要療效評估指標:總存活時間
次要療效評估指標:PD-L1的表現
主要安全姓評估指標: 在患有已復發/已惡化轉移性尿路上皮癌的受試者中，評估pembrolizumab（MK-3475）的安全性和耐受性
次要療效評估指標:PD-L1的表現
主要安全姓評估指標: 在患有已復發/已惡化轉移性尿路上皮癌的受試者中，評估pembrolizumab（MK-3475）的安全性和耐受性
主要納入條件
受試者必須滿足下列條件，方可參與本試驗：
1.願意且有能力簽署受試者同意書/贊同書，表示同意參與本試驗。受試者亦可為未來生物醫學研究簽署受試者同意書/贊同書，但即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.簽署受試者同意書當天，年齡大於等於18歲。
3.經組織學或細胞學方法確認患有腎盂、輸尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌。組織學型態可為移行細胞型，亦可為移行細胞/非移行細胞混合型，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。不接受罹患泌尿道非尿路上皮癌的受試者。
4.接受第一線含鉑療法（如：cisplatin或carboplatin）後，尿路上皮癌惡化或復發：
a.在癌症已轉移的情況下或為了無法手術切除的局部晚期疾病而接受第一線含鉑療法；
或
b.為了局部、肌肉侵犯性尿路上皮癌接受膀胱切除術之後開始接受輔助性（adjuvant）含鉑療法，且治療結束後≤12個月內復發/惡化。
或
c.在為了局部、肌肉侵犯性尿路上皮癌接受膀胱切除術之前接受前置輔助性（neoadjuvant）含鉑療法，且治療結束後小於等於12個月內復發。
註：依本試驗之目的，施行於不適合手術之受試者的主要化學放射治療不被視為是一線療法。
註：患有局部晚期無法切除疾病的受試者，於接受含鉑治療後成為具有手術資格者，除非在癌症已轉移的情況下疾病復發，否則不具有受試資格。
5.先前為了轉移性尿路上皮癌所接受過的全身性化學療法未超過2線。在接受含鉑療法時疾病惡化/復發之後，於最近期接受的療法為非含鉑療法的受試者（亦即第三線受試者），如果是在接受最近期的療法時疾病惡化/復發，即具有受試資格。
註：依本試驗資格之定義，先前施行於手術無法移除之肌肉侵犯性膀胱癌的主要化學放射治療不被視為是一線全身性療法。
6.已自一處先前未曾接受放射治療的腫瘤病灶之庫存組織檢體或新採得之粗針/切除性切片檢體中，提供組織用於生物標記分析之用途。強烈建議優先選擇新採得之切片檢體，但如果庫存檢體已足供分析，並不強制採集新的檢體。庫存或新採得之切片檢體，必須由中央實驗室於收錄病患之前、於篩選期間確認檢體的適用性。
7.經試驗主持人/試驗單位放射科醫師根據RECIST 1.1版判定，受試者所患疾病屬於可測量之疾病。先前曾接受放射治療之該部位的腫瘤病灶，若經證實已有惡化現象，即視為可測量之病灶。
8.於開始治療前10天內評估得到的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態分數為0、1或2分。ECOG體能狀態分數為2分的受試者，其血紅素必須大於等於10 g/dL、不得患有肝臟轉移，且先前最後一個化療療程的最後一劑施用時間距離進入本試驗時必須大於等於3個月（90天）。
9.具有充足的器官功能，如表1所定義。所有篩選期實驗室檢測均須於開始治療前10天內進行。(表1請參見紙本送審文件)
10.具有生育能力的女性受試者，必須在使用第一劑試驗藥物前72小時內接受尿液或血清驗孕並取得陰性結果。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
11.具有生育能力的女性受試者必須願意於試驗進行期間，直到使用最後一劑pembrolizumab的120天後或最後一劑paclitaxel、docetaxel或vinflunine的180天後為止，持續採用2種避孕方法、或經手術方式絕育，或者保持禁慾而不與異性從事性行為（參見第5.7.2節）。具有生育能力的受試者意指未經手術方式絕育，或無月經的時間尚未超過1年者。
註：若禁慾是受試者平時習慣且偏好的避孕方法，亦可被接受。
12.男性受試者必須同意自使用第一劑試驗治療開始，直到使用最後一劑pembrolizumab (MK-3475) 的120天後或最後一劑paclitaxel、docetaxel或vinflunine的180天後為止，持續採用一種合適的避孕方法。
註：若禁慾是受試者平時習慣且偏好的避孕方法，亦可被接受。
1.願意且有能力簽署受試者同意書/贊同書，表示同意參與本試驗。受試者亦可為未來生物醫學研究簽署受試者同意書/贊同書，但即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.簽署受試者同意書當天，年齡大於等於18歲。
3.經組織學或細胞學方法確認患有腎盂、輸尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌。組織學型態可為移行細胞型，亦可為移行細胞/非移行細胞混合型，但移行細胞癌必須是主要的組織學型態。不接受罹患泌尿道非尿路上皮癌的受試者。
4.接受第一線含鉑療法（如：cisplatin或carboplatin）後，尿路上皮癌惡化或復發：
a.在癌症已轉移的情況下或為了無法手術切除的局部晚期疾病而接受第一線含鉑療法；
或
b.為了局部、肌肉侵犯性尿路上皮癌接受膀胱切除術之後開始接受輔助性（adjuvant）含鉑療法，且治療結束後≤12個月內復發/惡化。
或
c.在為了局部、肌肉侵犯性尿路上皮癌接受膀胱切除術之前接受前置輔助性（neoadjuvant）含鉑療法，且治療結束後小於等於12個月內復發。
註：依本試驗之目的，施行於不適合手術之受試者的主要化學放射治療不被視為是一線療法。
註：患有局部晚期無法切除疾病的受試者，於接受含鉑治療後成為具有手術資格者，除非在癌症已轉移的情況下疾病復發，否則不具有受試資格。
5.先前為了轉移性尿路上皮癌所接受過的全身性化學療法未超過2線。在接受含鉑療法時疾病惡化/復發之後，於最近期接受的療法為非含鉑療法的受試者（亦即第三線受試者），如果是在接受最近期的療法時疾病惡化/復發，即具有受試資格。
註：依本試驗資格之定義，先前施行於手術無法移除之肌肉侵犯性膀胱癌的主要化學放射治療不被視為是一線全身性療法。
6.已自一處先前未曾接受放射治療的腫瘤病灶之庫存組織檢體或新採得之粗針/切除性切片檢體中，提供組織用於生物標記分析之用途。強烈建議優先選擇新採得之切片檢體，但如果庫存檢體已足供分析，並不強制採集新的檢體。庫存或新採得之切片檢體，必須由中央實驗室於收錄病患之前、於篩選期間確認檢體的適用性。
7.經試驗主持人/試驗單位放射科醫師根據RECIST 1.1版判定，受試者所患疾病屬於可測量之疾病。先前曾接受放射治療之該部位的腫瘤病灶，若經證實已有惡化現象，即視為可測量之病灶。
8.於開始治療前10天內評估得到的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態分數為0、1或2分。ECOG體能狀態分數為2分的受試者，其血紅素必須大於等於10 g/dL、不得患有肝臟轉移，且先前最後一個化療療程的最後一劑施用時間距離進入本試驗時必須大於等於3個月（90天）。
9.具有充足的器官功能，如表1所定義。所有篩選期實驗室檢測均須於開始治療前10天內進行。(表1請參見紙本送審文件)
10.具有生育能力的女性受試者，必須在使用第一劑試驗藥物前72小時內接受尿液或血清驗孕並取得陰性結果。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
11.具有生育能力的女性受試者必須願意於試驗進行期間，直到使用最後一劑pembrolizumab的120天後或最後一劑paclitaxel、docetaxel或vinflunine的180天後為止，持續採用2種避孕方法、或經手術方式絕育，或者保持禁慾而不與異性從事性行為（參見第5.7.2節）。具有生育能力的受試者意指未經手術方式絕育，或無月經的時間尚未超過1年者。
註：若禁慾是受試者平時習慣且偏好的避孕方法，亦可被接受。
12.男性受試者必須同意自使用第一劑試驗治療開始，直到使用最後一劑pembrolizumab (MK-3475) 的120天後或最後一劑paclitaxel、docetaxel或vinflunine的180天後為止，持續採用一種合適的避孕方法。
註：若禁慾是受試者平時習慣且偏好的避孕方法，亦可被接受。
主要排除條件
受試者排除條件
若受試者符合下列任一項條件，即不得參與本試驗：
1.所患疾病適合接受以治癒為目的之局部治療。
2.在使用第一劑試驗治療前4週內正參與、或曾參與一項探討性藥物或器材的試驗。
3.具有免疫不全的診斷，或於使用第一劑試驗治療前7天內正接受全身性類固醇療法或其他任何形式的免疫抑制療法。生理性劑量之皮質類固醇的使用需先諮詢試驗委託者並取得同意。
4.試驗第1天前4週內曾接受抗癌單株抗體（mAb）的治療，或者尚未自超過4週以前施用之單株抗體所引起的不良事件中康復（康復意指嚴重度小於等於第1級，或已回到基期狀況）。
5.試驗第1天前2週內曾接受化學療法、小分子標靶治療或放射線治療，或者尚未自先前施用之藥物所引起的不良事件中康復（康復意指嚴重度≤第1級，或已回到基期狀況）。
註：患有小於等於第2級之神經病變或≤第2級之掉髮的受試者為本項之例外，仍具有受試資格。
註：若受試者先前接受重大手術，則開始接受試驗治療前，必須已自該等介入治療所引起的毒性反應及/或併發症中充分康復。
6.已知患有其他惡化中或必須接受積極治療的惡性腫瘤。本項之例外包括：已接受具有治癒潛力的療法治療之基底細胞皮膚癌或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌。病患如有為了膀胱癌而接受膀胱攝護腺切除術後意外發現的攝護腺癌病史，仍可參加試驗，但必須滿足下列條件：腫瘤期別為T2N0M0（含）以下；Gleason分數小於等於6分，且無法測得攝護腺特異抗原（PSA）。
7.已知患有活動性中樞神經系統（CNS）轉移及／或癌性腦膜炎。腦部轉移已獲治療者，若進入試驗前病情穩定（於使用第一劑試驗治療前至少4週內，影像學上沒有惡化的證據，且所有神經學症狀均已康復至基準期狀況）、無新發生或擴大之腦部轉移的證據，而且接受試驗治療前至少7天內並未使用類固醇，則仍可參與本試驗。此項例外狀況不適用於癌性腦膜炎；罹患後者時，無論臨床上是否穩定，均不得參加試驗。
8.過去3個月內罹患需要以全身性治療加以控制的活動性自體免疫疾病，或者有證據顯示受試者過去曾罹患臨床上屬嚴重的自體免疫疾病，或需要以全身性藥物或免疫抑制劑加以控制的症候群；但患有白斑（vitiligo）、第一型糖尿病或已緩解之兒童期氣喘／異位性皮膚炎則不在此限。需要間歇性使用支氣管擴張劑、吸入型類固醇或局部類固醇注射的受試者仍可參與本試驗。罹患甲狀腺功能低下但經荷爾蒙補充治療後達到穩定狀態、或罹患薛格連(Sjgren)氏症候群的受試者仍可參與此試驗。
9.罹患活動性心臟疾病，定義為：
a.試驗治療第一天前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b.曾經發生嚴重心室性心律不整（亦即心室性心搏過速或心室顫動）、高級數房室傳導阻滯，或其他需要以抗心律不整藥物治療的心律不整（不包括已使用抗心律不整藥物達到良好控制的心房顫動）；曾經發生QT間期延長。
c.紐約心臟學會（NYHA）第三級或更嚴重之鬱血性心臟衰竭，或左心室射出分率小於40%。
10.有罹患間質性肺病或活動性非感染性肺炎的證據。
11.患有需要以全身性療法治療的活動性感染。
12.曾對paclitaxel或其他含聚氧乙烯蓖麻油成分的藥物、docetaxel 或其他含聚山梨醇酯80成分的藥物、vinflunine或其他長春花生物鹼產生嚴重過敏反應（例如全身性皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫或全身性過敏）。
13.需要持續接受屬於CYP3A4酵素強效抑制劑或誘導劑的藥物治療（關於常見的此類藥物清單可見於計畫書第12.9節）。
14.曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何病症、接受任何治療或出現實驗室檢驗值異常，且經負責治療之試驗主持人判定可能混淆試驗結果、干擾受試者在試驗中的全程參與，或者導致參與本試驗不符合受試者之最佳利益。
15.已知罹患精神疾病或物質濫用，且可能因此干擾受試者對試驗要求的配合。
16.目前懷孕中或哺餵母乳中，或即將在預定的試驗期間內（自篩選回診開始，直到使用最後一劑試驗治療的120天後為止）受孕或使女性伴侶受孕。
17.先前曾接受抗PD-1或抗PD-L1藥物的治療，或以其他共同抑制性T細胞受體（如CTLA-4、OX-40、CD137）為作用之標的藥物的治療。
18.曾為了尿路上皮癌而接受本試驗對照組施用之藥物的化學治療（即在vinflunine並非為已上市藥品之所在地區使用過paclitaxel或docetaxel，或在vinflunine屬於已上市藥品的地區使用過paclitaxel、docetaxel或vinflunine）。
19.已知曾經感染人類免疫不全病毒（HIV）（具有第1/2型HIV的抗體）。
20.已知罹患活動性B型肝炎（例如B型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性）或C型肝炎（例如偵測到HCV RNA [定性檢測]）。
21.於試驗治療之預定起點前30天內曾接種活病毒疫苗注射。
22.本身或直系親屬（例如配偶、父母/法定監護人、兄弟姊妹或子女）受雇於試驗單位或委託者，而且其工作與本試驗有直接關係；特定受試者若事先經過人體試驗委員會許可（主席或指派人同意），則可不受此條件限制。
若受試者符合下列任一項條件，即不得參與本試驗：
1.所患疾病適合接受以治癒為目的之局部治療。
2.在使用第一劑試驗治療前4週內正參與、或曾參與一項探討性藥物或器材的試驗。
3.具有免疫不全的診斷，或於使用第一劑試驗治療前7天內正接受全身性類固醇療法或其他任何形式的免疫抑制療法。生理性劑量之皮質類固醇的使用需先諮詢試驗委託者並取得同意。
4.試驗第1天前4週內曾接受抗癌單株抗體（mAb）的治療，或者尚未自超過4週以前施用之單株抗體所引起的不良事件中康復（康復意指嚴重度小於等於第1級，或已回到基期狀況）。
5.試驗第1天前2週內曾接受化學療法、小分子標靶治療或放射線治療，或者尚未自先前施用之藥物所引起的不良事件中康復（康復意指嚴重度≤第1級，或已回到基期狀況）。
註：患有小於等於第2級之神經病變或≤第2級之掉髮的受試者為本項之例外，仍具有受試資格。
註：若受試者先前接受重大手術，則開始接受試驗治療前，必須已自該等介入治療所引起的毒性反應及/或併發症中充分康復。
6.已知患有其他惡化中或必須接受積極治療的惡性腫瘤。本項之例外包括：已接受具有治癒潛力的療法治療之基底細胞皮膚癌或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌。病患如有為了膀胱癌而接受膀胱攝護腺切除術後意外發現的攝護腺癌病史，仍可參加試驗，但必須滿足下列條件：腫瘤期別為T2N0M0（含）以下；Gleason分數小於等於6分，且無法測得攝護腺特異抗原（PSA）。
7.已知患有活動性中樞神經系統（CNS）轉移及／或癌性腦膜炎。腦部轉移已獲治療者，若進入試驗前病情穩定（於使用第一劑試驗治療前至少4週內，影像學上沒有惡化的證據，且所有神經學症狀均已康復至基準期狀況）、無新發生或擴大之腦部轉移的證據，而且接受試驗治療前至少7天內並未使用類固醇，則仍可參與本試驗。此項例外狀況不適用於癌性腦膜炎；罹患後者時，無論臨床上是否穩定，均不得參加試驗。
8.過去3個月內罹患需要以全身性治療加以控制的活動性自體免疫疾病，或者有證據顯示受試者過去曾罹患臨床上屬嚴重的自體免疫疾病，或需要以全身性藥物或免疫抑制劑加以控制的症候群；但患有白斑（vitiligo）、第一型糖尿病或已緩解之兒童期氣喘／異位性皮膚炎則不在此限。需要間歇性使用支氣管擴張劑、吸入型類固醇或局部類固醇注射的受試者仍可參與本試驗。罹患甲狀腺功能低下但經荷爾蒙補充治療後達到穩定狀態、或罹患薛格連(Sjgren)氏症候群的受試者仍可參與此試驗。
9.罹患活動性心臟疾病，定義為：
a.試驗治療第一天前6個月內曾發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b.曾經發生嚴重心室性心律不整（亦即心室性心搏過速或心室顫動）、高級數房室傳導阻滯，或其他需要以抗心律不整藥物治療的心律不整（不包括已使用抗心律不整藥物達到良好控制的心房顫動）；曾經發生QT間期延長。
c.紐約心臟學會（NYHA）第三級或更嚴重之鬱血性心臟衰竭，或左心室射出分率小於40%。
10.有罹患間質性肺病或活動性非感染性肺炎的證據。
11.患有需要以全身性療法治療的活動性感染。
12.曾對paclitaxel或其他含聚氧乙烯蓖麻油成分的藥物、docetaxel 或其他含聚山梨醇酯80成分的藥物、vinflunine或其他長春花生物鹼產生嚴重過敏反應（例如全身性皮疹/紅斑、低血壓、支氣管痙攣、血管性水腫或全身性過敏）。
13.需要持續接受屬於CYP3A4酵素強效抑制劑或誘導劑的藥物治療（關於常見的此類藥物清單可見於計畫書第12.9節）。
14.曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何病症、接受任何治療或出現實驗室檢驗值異常，且經負責治療之試驗主持人判定可能混淆試驗結果、干擾受試者在試驗中的全程參與，或者導致參與本試驗不符合受試者之最佳利益。
15.已知罹患精神疾病或物質濫用，且可能因此干擾受試者對試驗要求的配合。
16.目前懷孕中或哺餵母乳中，或即將在預定的試驗期間內（自篩選回診開始，直到使用最後一劑試驗治療的120天後為止）受孕或使女性伴侶受孕。
17.先前曾接受抗PD-1或抗PD-L1藥物的治療，或以其他共同抑制性T細胞受體（如CTLA-4、OX-40、CD137）為作用之標的藥物的治療。
18.曾為了尿路上皮癌而接受本試驗對照組施用之藥物的化學治療（即在vinflunine並非為已上市藥品之所在地區使用過paclitaxel或docetaxel，或在vinflunine屬於已上市藥品的地區使用過paclitaxel、docetaxel或vinflunine）。
19.已知曾經感染人類免疫不全病毒（HIV）（具有第1/2型HIV的抗體）。
20.已知罹患活動性B型肝炎（例如B型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性）或C型肝炎（例如偵測到HCV RNA [定性檢測]）。
21.於試驗治療之預定起點前30天內曾接種活病毒疫苗注射。
22.本身或直系親屬（例如配偶、父母/法定監護人、兄弟姊妹或子女）受雇於試驗單位或委託者，而且其工作與本試驗有直接關係；特定受試者若事先經過人體試驗委員會許可（主席或指派人同意），則可不受此條件限制。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
30 人
-
全球人數
470 人
