計劃書編號MK3475-598
NCT Number(ClinicalTrials.gov Identfier)NCT03302234
2017-10-01 - 2023-05-31
Phase III
終止收納7
ICD-10C34
支氣管及肺惡性腫瘤
ICD-9162.9
支氣管及肺惡性腫瘤
一項針對先前未接受過治療且腫瘤為PD-L1陽性(TPS ≥ 50%)之第四期轉移性非小細胞肺癌受試者，比較Pembrolizumab加上Ipilimumab與Pembrolizumab加上安慰劑的第三期、隨機分配、雙盲試驗(KEYNOTE-598)
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院
臺灣區總主持人
楊政達
實際收案人數
2 終止收納
Audit
無
適應症
第四期轉移性非小細胞肺癌
試驗目的
主要試驗目的及假說
1. 試驗目的：比較接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療之受試者相較
於接受 pembrolizumab 加上安慰劑治療之受試者的整體存活期(OS)
試驗假說：pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療的整體存活期優於
pembrolizumab 加上安慰劑治療
2. 試驗目的：由盲性獨立中央影像審核小組(BICR)依據實體腫瘤反應評估
標準第 1.1 版 (RECIST 1.1)，比較接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab
治療之受試者相較於接受 pembrolizumab 加上安慰劑治療之受試者的無
惡化存活期(PFS)
試驗假說：由盲性獨立中央影像審核小組依據實體腫瘤反應評估標準第
1.1 版評估，pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療的無惡化存活期優於
pembrolizumab 加上安慰劑治療
次要試驗目的及假說
1. 試驗目的：由盲性獨立中央影像審核小組依據實體腫瘤反應評估標準第
1.1 版，比較接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療之受試者相較於接
受 pembrolizumab 加上安慰劑治療之受試者的確認客觀反應率(ORR)
試驗假說：由盲性獨立中央影像審核小組依據實體腫瘤反應評估標準第
1.1 版評估，pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療的確認客觀反應率優於
pembrolizumab 加上安慰劑治療
2. 試驗目的：由盲性獨立中央影像審核小組依據實體腫瘤反應評估標準第
1.1 版，評估接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療之受試者與接受
pembrolizumab 加上安慰劑治療之受試者的治療反應持續時間(DOR)。
3. 試驗目的：比較接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療之受試者與接
受 pembrolizumab 加上安慰劑治療之受試者咳嗽(歐洲癌症研究和治療組
織肺癌生活品質問卷 13 [EORTC QLQ-LC13] Q1)、胸痛(EORTC QLQ
LC13 Q10)與呼吸短促(EORTC QLQ-C30 Q8)複合評估指標的疾病惡化
時間(TTD)。
4. 試驗目的：評估接受 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療之受試者接受
pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療的安全性與耐受性概況。
藥品名稱
Keytruda
主成份
Pembrolizumab
劑型
Injection
劑量
100 mg/ 4mL
評估指標
比較 pembrolizumab 加上 ipilimumab 治療與pembrolizumab 加上安慰劑治療的 PFS 與 OS，以評估主要試驗假說
主要納入條件
納入試驗之診斷/病症
患有第四期轉移性非小細胞肺癌、腫瘤為PD-L1陽性(TPS ≥ 50%)、不具有適合以相應酪胺酸激酶抑制劑治療的EGFR敏感突變和ALK易位，且未曾接受過全身性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌的男性/女性受試者，將可納入本試驗中。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1. 願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究(FBR)。然而，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2. 於簽署受試者同意書當天年滿18歲。
3. 經組織學或細胞學診斷確認患有第四期轉移性非小細胞肺癌(美國癌症聯合委員會[AJCC]第8版)。
4. 由當地試驗中心主持人/放射科根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST 1.1)判定具有可測量之疾病。位於曾接受過放射線照射區域的病灶，若證實發生惡化則可視為可測量之病灶。
5. 預期至少可存活達 3 個月。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態分數為0或1。
7. 具有下列表1所示之適當器官功能的實驗室數值。其檢體須於試驗治療開始前10天內收集。
8. 已提供先前未照射過放射線之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新採集的粗針或切除性切片。中央實驗室將以免疫組織化學染色法(IHC)(依據美國食品藥物管理局核可之試驗(22C3 Pharm IHC PharmDx [Dako] assay))評估證實≥ 50%的腫瘤細胞表現PD-L1 (TPS ≥ 50%)。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。新採集的切片較庫存組織為佳。
註：若提交未染色切片，應於切片進行日期起14天內將新鮮切片提交給進行檢測的實驗室(關於腫瘤組織提交的詳細資訊請見程序手冊)。9. 具有生育能力的女性受試者，在接受第一劑試驗藥物前72小時內的血清懷孕檢測必須為陰性。
10. 女性受試者若沒有懷孕(請參閱計畫書第12.5節)、沒有正在哺乳且至少符合下列其中一項則可以參與本試驗：(1)不被認為是計畫書第12.5節說明之具有生育能力的女性受試者(WOCBP)或(2)具有生育能力的女性受試者同意在試驗治療期間及至少120天(依據試驗藥物(MK及/或任何活性對照藥物/複方藥物)排除需要的時間)採用計畫書第12.5節說明之避孕指引。
11. 男性受試者必須同意在試驗治療期間及至最後一劑試驗治療後120天內採用計畫書第12.5節所述之避孕方法，並且此期間不應捐贈精子。
患有第四期轉移性非小細胞肺癌、腫瘤為PD-L1陽性(TPS ≥ 50%)、不具有適合以相應酪胺酸激酶抑制劑治療的EGFR敏感突變和ALK易位，且未曾接受過全身性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌的男性/女性受試者，將可納入本試驗中。
受試者納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1. 願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究(FBR)。然而，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2. 於簽署受試者同意書當天年滿18歲。
3. 經組織學或細胞學診斷確認患有第四期轉移性非小細胞肺癌(美國癌症聯合委員會[AJCC]第8版)。
4. 由當地試驗中心主持人/放射科根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST 1.1)判定具有可測量之疾病。位於曾接受過放射線照射區域的病灶，若證實發生惡化則可視為可測量之病灶。
5. 預期至少可存活達 3 個月。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態分數為0或1。
7. 具有下列表1所示之適當器官功能的實驗室數值。其檢體須於試驗治療開始前10天內收集。
8. 已提供先前未照射過放射線之腫瘤病灶的庫存腫瘤組織檢體或新採集的粗針或切除性切片。中央實驗室將以免疫組織化學染色法(IHC)(依據美國食品藥物管理局核可之試驗(22C3 Pharm IHC PharmDx [Dako] assay))評估證實≥ 50%的腫瘤細胞表現PD-L1 (TPS ≥ 50%)。以福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的組織塊較切片為佳。新採集的切片較庫存組織為佳。
註：若提交未染色切片，應於切片進行日期起14天內將新鮮切片提交給進行檢測的實驗室(關於腫瘤組織提交的詳細資訊請見程序手冊)。9. 具有生育能力的女性受試者，在接受第一劑試驗藥物前72小時內的血清懷孕檢測必須為陰性。
10. 女性受試者若沒有懷孕(請參閱計畫書第12.5節)、沒有正在哺乳且至少符合下列其中一項則可以參與本試驗：(1)不被認為是計畫書第12.5節說明之具有生育能力的女性受試者(WOCBP)或(2)具有生育能力的女性受試者同意在試驗治療期間及至少120天(依據試驗藥物(MK及/或任何活性對照藥物/複方藥物)排除需要的時間)採用計畫書第12.5節說明之避孕指引。
11. 男性受試者必須同意在試驗治療期間及至最後一劑試驗治療後120天內採用計畫書第12.5節所述之避孕方法，並且此期間不應捐贈精子。
主要排除條件
受試者排除條件
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1. 曾接受全身性化學治療/其他標靶或生物性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌。
註：可允許在轉移性疾病診斷前至少6個月以上完成之前導性/輔助性療法中的化學治療和/或放射治療。
2. 腫瘤具EGFR敏感(活化)突變或ALK易位。
註：EGFR敏感突變為可透過酪胺酸激酶抑制劑(包括erlotinib、gefitinib或afatinib)治療的突變。直到所在試驗中心取得EGFR突變狀態和/或ALK易位狀態的來源文件後，具非鱗狀組織之受試者方可進行隨機分配。
針對已知腫瘤主要為鱗狀組織之已納入受試者，不需接受EGFR突變和ALK易位之分子檢測，因為這不屬於標準照護(SOC)，也不是現行診斷指引的一部分
3. 目前正參與或在第一劑試驗治療前4週內曾參與使用試驗性藥物或試驗性器材之試驗。
註：已進入一項研究試驗追蹤期的受試者，如果先前最後一劑試驗性藥物的使用時間在4週之前，則可參與試驗。
4. 曾接受過含有抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對另一個刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物。
5. 開始試驗治療前2週內曾接受放射治療，或於第一劑試驗治療前6個月內曾接受> 30 Gy的肺部放射治療。受試者必須已從所有放射治療相關毒性中恢復、無需使用皮質類固醇、且未曾發生放射性肺炎。針對非中樞神經系統疾病進行的緩和性放射治療(≤ 2週的放射療法)可允許週的洗除期。
6. 受試者的非小細胞肺癌可由根治性手術切除、局部放射療法或化學放射療法治療。
註：如果受試者曾接受重大手術，必須於開始試驗治療前從該介入性治療的毒性及/或併發症中充分恢復。
7. 腫瘤檢體無法評估PD-L1表現。
8. 第一劑試驗治療前≤ 7天內正在接受全身性類固醇療法，或任何其他形式的免疫抑制藥物治療。
a. 試驗中於第1週期後為緩解不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)與臨床重要事件(ECI)、作為IV顯影劑過敏/反應預防性用藥，或經認定為受試者的福祉所必需使用的皮質類固醇則可允許。
b. 接受每日類固醇替代療法的受試者為此項規則的例外。每日5至7.5 mg劑量的prednisone (或同等劑量的hydrocortisone)為替代療法的例子之一。
c. 使用吸入式類固醇控制氣喘的受試者為此項規則的例外。
9. 過去3年內，已知患有其他正在惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：不包括患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位癌(例如原位乳癌、原位子宮頸癌)，且已接受潛在根治性療法的受試者。
10. 已知患有未治療的中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。腦部轉移已獲治療的受試者，若放射狀態維持穩定(例如：至少4週前，經重複造影檢查並未發現惡化證據[注意重複造影檢查需在試驗篩選期內進行])、臨床狀態穩定，且在第一劑試驗治療前至少14天不需使用類固醇，則可參與本試驗。
11. 過去2年中，患有活動性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即：使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如：以甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代療法治療腎上腺或腦下垂體功能不足)不視為全身性治療，可允許使用。
12. 接受第一劑試驗藥物的前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過等同10 mg之prednisone的劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
13. 具有需要全身性類固醇治療的(非感染性)肺炎病史，或目前正患有肺炎/間質性肺病。
14. 曾接受異體組織/實體器官移植。
15. 於接受第一劑試驗治療前30天內曾接種活體疫苗。活體疫苗包括但不僅限於下列範例：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。注射型的季節性流感疫苗一般為死病毒疫苗，故可允許使用；然而鼻腔內流感疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。
16. 患有需接受全身性治療的活性感染。
17. 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行HIV檢測。
18. 已知有B型肝炎感染病史(定義為有B型肝炎表面抗原[HbsAg]反應)或活性C型肝炎病毒感染(定義為可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA[定性法])。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行B型肝炎或C型肝炎檢測。
19. 已知具有活性肺結核病史(TB；結核桿菌)。
20. 曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，且經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
21. 已知患有可能導致受試者無法配合試驗要求的精神疾病或物質濫用。
22. 簽署受試者同意書時，為經常使用(包括「消遣性用途」)管制藥物者，或近期(最近一年內)具有物質濫用(包括酒精)之記錄者。
23. 正懷孕或哺乳，或預期將於試驗期間自篩選診視(第一次診視)起，至接受最後一劑pembrolizumab後120天或接受最後一劑ipilimumab後90天內懷孕或使他人受孕。
24. 對pembrolizumab及/或其任何賦形劑及/或ipilimumab及/或其任何賦形劑重度過敏(≥第3級)。25. 受試者有ROS1突變：若ROS1的治療及檢驗已被核准並可取得。
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1. 曾接受全身性化學治療/其他標靶或生物性抗癌療法以治療其第四期轉移性非小細胞肺癌。
註：可允許在轉移性疾病診斷前至少6個月以上完成之前導性/輔助性療法中的化學治療和/或放射治療。
2. 腫瘤具EGFR敏感(活化)突變或ALK易位。
註：EGFR敏感突變為可透過酪胺酸激酶抑制劑(包括erlotinib、gefitinib或afatinib)治療的突變。直到所在試驗中心取得EGFR突變狀態和/或ALK易位狀態的來源文件後，具非鱗狀組織之受試者方可進行隨機分配。
針對已知腫瘤主要為鱗狀組織之已納入受試者，不需接受EGFR突變和ALK易位之分子檢測，因為這不屬於標準照護(SOC)，也不是現行診斷指引的一部分
3. 目前正參與或在第一劑試驗治療前4週內曾參與使用試驗性藥物或試驗性器材之試驗。
註：已進入一項研究試驗追蹤期的受試者，如果先前最後一劑試驗性藥物的使用時間在4週之前，則可參與試驗。
4. 曾接受過含有抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對另一個刺激或共同抑制之T細胞受體(例如：CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物。
5. 開始試驗治療前2週內曾接受放射治療，或於第一劑試驗治療前6個月內曾接受> 30 Gy的肺部放射治療。受試者必須已從所有放射治療相關毒性中恢復、無需使用皮質類固醇、且未曾發生放射性肺炎。針對非中樞神經系統疾病進行的緩和性放射治療(≤ 2週的放射療法)可允許週的洗除期。
6. 受試者的非小細胞肺癌可由根治性手術切除、局部放射療法或化學放射療法治療。
註：如果受試者曾接受重大手術，必須於開始試驗治療前從該介入性治療的毒性及/或併發症中充分恢復。
7. 腫瘤檢體無法評估PD-L1表現。
8. 第一劑試驗治療前≤ 7天內正在接受全身性類固醇療法，或任何其他形式的免疫抑制藥物治療。
a. 試驗中於第1週期後為緩解不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)與臨床重要事件(ECI)、作為IV顯影劑過敏/反應預防性用藥，或經認定為受試者的福祉所必需使用的皮質類固醇則可允許。
b. 接受每日類固醇替代療法的受試者為此項規則的例外。每日5至7.5 mg劑量的prednisone (或同等劑量的hydrocortisone)為替代療法的例子之一。
c. 使用吸入式類固醇控制氣喘的受試者為此項規則的例外。
9. 過去3年內，已知患有其他正在惡化或需要積極治療的惡性腫瘤。
註：不包括患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位癌(例如原位乳癌、原位子宮頸癌)，且已接受潛在根治性療法的受試者。
10. 已知患有未治療的中樞神經系統轉移及/或癌性腦膜炎。腦部轉移已獲治療的受試者，若放射狀態維持穩定(例如：至少4週前，經重複造影檢查並未發現惡化證據[注意重複造影檢查需在試驗篩選期內進行])、臨床狀態穩定，且在第一劑試驗治療前至少14天不需使用類固醇，則可參與本試驗。
11. 過去2年中，患有活動性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即：使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。替代療法(例如：以甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇替代療法治療腎上腺或腦下垂體功能不足)不視為全身性治療，可允許使用。
12. 接受第一劑試驗藥物的前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過等同10 mg之prednisone的劑量)或任何其他形式的免疫抑制療法。
13. 具有需要全身性類固醇治療的(非感染性)肺炎病史，或目前正患有肺炎/間質性肺病。
14. 曾接受異體組織/實體器官移植。
15. 於接受第一劑試驗治療前30天內曾接種活體疫苗。活體疫苗包括但不僅限於下列範例：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。注射型的季節性流感疫苗一般為死病毒疫苗，故可允許使用；然而鼻腔內流感疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。
16. 患有需接受全身性治療的活性感染。
17. 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染病史。除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行HIV檢測。
18. 已知有B型肝炎感染病史(定義為有B型肝炎表面抗原[HbsAg]反應)或活性C型肝炎病毒感染(定義為可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA[定性法])。
註：除非當地衛生主管機關要求，否則無須進行B型肝炎或C型肝炎檢測。
19. 已知具有活性肺結核病史(TB；結核桿菌)。
20. 曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，且經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
21. 已知患有可能導致受試者無法配合試驗要求的精神疾病或物質濫用。
22. 簽署受試者同意書時，為經常使用(包括「消遣性用途」)管制藥物者，或近期(最近一年內)具有物質濫用(包括酒精)之記錄者。
23. 正懷孕或哺乳，或預期將於試驗期間自篩選診視(第一次診視)起，至接受最後一劑pembrolizumab後120天或接受最後一劑ipilimumab後90天內懷孕或使他人受孕。
24. 對pembrolizumab及/或其任何賦形劑及/或ipilimumab及/或其任何賦形劑重度過敏(≥第3級)。25. 受試者有ROS1突變：若ROS1的治療及檢驗已被核准並可取得。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
22 人
-
全球人數
548 人
