計劃書編號MK3475-394
2017-05-10 - 2025-12-31
Phase III
終止收納2
試驗已結束1
ICD-10C22.0
肝細胞癌
ICD-10C22
肝及肝內膽管惡性腫瘤
ICD-9155.0
原發性肝惡性腫瘤
針對先前接受全身性治療的晚期肝細胞癌亞洲受試者，比較Pembrolizumab併用最佳支持性照護相對於安慰劑併用最佳支持性照護，作為第二線療法的一項隨機分配、雙盲第三期試驗(KEYNOTE-394)」（計畫編號：MK3475-394）
-
試驗申請者
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
實際收案人數
0 終止收納
Audit
無
適應症
晚期肝細胞癌
試驗目的
比較 pembrolizumab 相對於安慰劑於先前接受全身性治療的晚期肝細胞癌亞洲受試者
1. 主要試驗目的及假說
1) 試驗目的：比較兩組(Pembrolizumab併用最佳支持性照護相對於安慰劑併用最佳支持性照護)間整體存活期 (OS)。
藥品名稱
學名：Pembrolizumab (MK-3475) /商品名：KEYTRUDA/吉舒達
主成份
Humanized anti-PD-1 mAb
劑型
Injection
劑量
100 mg/ 4 mL/ vial
評估指標
主要療效評估指標
本試驗的主要療效目的是要評估 亞洲HCC受試者使用 pembrolizumab的抗腫瘤活性。OS 為主要的評估指標。在腫瘤醫學領域之臨床試驗中，OS 為證實抗癌療法優越性的重要標的。
次要療效評估指標
本試驗的次要療效目的為：
1. BICR依據 RECIST 1.1 比較 PSF。
2. BICR依據 RECIST 1.1 比較 ORR。
3. BICR依據 RECIST 1.1 分析 DOR、DCR 及 TTP。
可供測量的疾病將於納入時 (受試者隨機分配前) 由主持人確認，以確保其可供測量疾病之評估是準確的。在治療選擇極少的族群中，這些評估指標已被選定作為輔助性的療效指標。
本試驗的主要療效目的是要評估 亞洲HCC受試者使用 pembrolizumab的抗腫瘤活性。OS 為主要的評估指標。在腫瘤醫學領域之臨床試驗中，OS 為證實抗癌療法優越性的重要標的。
次要療效評估指標
本試驗的次要療效目的為：
1. BICR依據 RECIST 1.1 比較 PSF。
2. BICR依據 RECIST 1.1 比較 ORR。
3. BICR依據 RECIST 1.1 分析 DOR、DCR 及 TTP。
可供測量的疾病將於納入時 (受試者隨機分配前) 由主持人確認，以確保其可供測量疾病之評估是準確的。在治療選擇極少的族群中，這些評估指標已被選定作為輔助性的療效指標。
主要納入條件
納入條件
納入試驗之診斷/病症
本試驗將納入經sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療後疾病惡化或無法耐受之無根治性治療選擇的晚期HCC男性/女性亞洲受試者。
納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1. 願意且有能力簽署試驗受試者同意書。受試者亦可能同意參與未來生物醫學研究 (FBR)。然而，受試者亦可只參與主試驗不參與未來生物醫學研究。
2. 於簽署受試者同意書當天≥ 18歲。（台灣須滿 20 歲）
3. 經由放射學、組織學或細胞學方式確診為HCC (纖維板層型及混合型肝細胞癌/膽管癌亞型則不符資格)。
註：放射學的確診結果由試驗中心提供。放射學確診的定義如下：臨床上的發現與肝硬化的診斷一致，以及具有至少2公分大的肝腫塊，且於三相電腦斷層(CT)掃瞄或核磁共振造影(MRI)觀察到典型血管形成(肝動脈相顯影強度增加，而在晚期肝門靜脈相有顯影劑洗除現象)。
4. 患有巴塞隆納肝癌分期系統 (BCLC) 的C期疾病，或BCLC的B期疾病同時不適合局部區域性療法，或以局部區域性療法治療無效，且不適合根治性治療方法。
5. 第一劑試驗藥物之前7天內測得的肝臟評分為Child-Pugh A級。
6. 預估平均餘命大於3個月。
7. 由試驗主人依據 RECIST 1.1 的定義加以判斷，至少有一處可測量的病灶。位於之前放射區域或局部區域治療之後的目標病灶若能證實疾病惡化，則此腫瘤病灶視為可測量的病灶。
註：同一個受試者在整個試驗期間應使用相同的造影方法與處理參數。
8. 第一劑試驗藥物之前7天內以美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 功能量表測得表現狀態為0或1。
9. 有客觀放射學影像記錄證實在sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療期間或之後疾病惡化，或是無法耐受sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療。
註：(1) 無法耐受sorafenib的定義為：任何≥第2級的藥物相關不良事件(AE)，儘管接受支持療法，仍於中斷sorafenib治療至少7天後復發，並且導致受試者要求降低劑量；或醫師因毒性而建議停止治療。
(2) 無法耐受oxaliplatin為基礎之化療的定義為：1) 已接受至少一劑化療，以及2) 發生≥第2級的藥物相關AE，此事件a) 依據醫院標準進行周全的支持性照護後仍持續，同時b) 調降劑量後仍持續或復發，而造成受試者要求或醫師建議停止治療以避免毒性。
10. 針對有生育能力的女性，接受第一劑試驗藥物 (第1週期第1天) 前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
11. 具有生育能力的女性受試者 (詳見計畫書5.7.2節) 必須願意在試驗期間內，從第一劑試驗藥物開始，到最後一劑試驗藥物後至少120天以上 (或依當地規定而延長)，會使用「計畫書第5.7.2節—避孕」所列出的一項適當避孕方式。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式及偏好的避孕方法，則亦可接受。
12. 具有生育能力的男性受試者 (詳見計畫書5.7.2節) 必須同意，從第一劑試驗藥物 (第1週期第1天) 開始，到最後一劑試驗藥物後120天，會使用「計畫書第5.7.2節—避孕」所列出的一項適當避孕方式。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式及偏好的避孕方法，則亦可接受。
13. 證實具有如表1所定義的適當器官功能。所有篩選期的實驗室檢驗，應在接受第一劑試驗藥物前的7天內進行。
納入試驗之診斷/病症
本試驗將納入經sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療後疾病惡化或無法耐受之無根治性治療選擇的晚期HCC男性/女性亞洲受試者。
納入條件
受試者必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1. 願意且有能力簽署試驗受試者同意書。受試者亦可能同意參與未來生物醫學研究 (FBR)。然而，受試者亦可只參與主試驗不參與未來生物醫學研究。
2. 於簽署受試者同意書當天≥ 18歲。（台灣須滿 20 歲）
3. 經由放射學、組織學或細胞學方式確診為HCC (纖維板層型及混合型肝細胞癌/膽管癌亞型則不符資格)。
註：放射學的確診結果由試驗中心提供。放射學確診的定義如下：臨床上的發現與肝硬化的診斷一致，以及具有至少2公分大的肝腫塊，且於三相電腦斷層(CT)掃瞄或核磁共振造影(MRI)觀察到典型血管形成(肝動脈相顯影強度增加，而在晚期肝門靜脈相有顯影劑洗除現象)。
4. 患有巴塞隆納肝癌分期系統 (BCLC) 的C期疾病，或BCLC的B期疾病同時不適合局部區域性療法，或以局部區域性療法治療無效，且不適合根治性治療方法。
5. 第一劑試驗藥物之前7天內測得的肝臟評分為Child-Pugh A級。
6. 預估平均餘命大於3個月。
7. 由試驗主人依據 RECIST 1.1 的定義加以判斷，至少有一處可測量的病灶。位於之前放射區域或局部區域治療之後的目標病灶若能證實疾病惡化，則此腫瘤病灶視為可測量的病灶。
註：同一個受試者在整個試驗期間應使用相同的造影方法與處理參數。
8. 第一劑試驗藥物之前7天內以美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 功能量表測得表現狀態為0或1。
9. 有客觀放射學影像記錄證實在sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療期間或之後疾病惡化，或是無法耐受sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療。
註：(1) 無法耐受sorafenib的定義為：任何≥第2級的藥物相關不良事件(AE)，儘管接受支持療法，仍於中斷sorafenib治療至少7天後復發，並且導致受試者要求降低劑量；或醫師因毒性而建議停止治療。
(2) 無法耐受oxaliplatin為基礎之化療的定義為：1) 已接受至少一劑化療，以及2) 發生≥第2級的藥物相關AE，此事件a) 依據醫院標準進行周全的支持性照護後仍持續，同時b) 調降劑量後仍持續或復發，而造成受試者要求或醫師建議停止治療以避免毒性。
10. 針對有生育能力的女性，接受第一劑試驗藥物 (第1週期第1天) 前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液驗孕呈陽性或無法確認為陰性時，則必須進行血清驗孕。
11. 具有生育能力的女性受試者 (詳見計畫書5.7.2節) 必須願意在試驗期間內，從第一劑試驗藥物開始，到最後一劑試驗藥物後至少120天以上 (或依當地規定而延長)，會使用「計畫書第5.7.2節—避孕」所列出的一項適當避孕方式。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式及偏好的避孕方法，則亦可接受。
12. 具有生育能力的男性受試者 (詳見計畫書5.7.2節) 必須同意，從第一劑試驗藥物 (第1週期第1天) 開始，到最後一劑試驗藥物後120天，會使用「計畫書第5.7.2節—避孕」所列出的一項適當避孕方式。
註：若禁慾為受試者平日的生活方式及偏好的避孕方法，則亦可接受。
13. 證實具有如表1所定義的適當器官功能。所有篩選期的實驗室檢驗，應在接受第一劑試驗藥物前的7天內進行。
主要排除條件
排除條件
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1. 目前正參與或曾參與任何一項使用試驗藥物的試驗並已接受試驗療法、或是於接受第一劑試驗治療之前的4週內曾使用試驗裝置。在接受第一劑試驗治療前兩週內曾接受口服中藥/補充劑、或靜脈注射作為全身性抗癌治療的藥物。受試者也必須已從相關療法中復原(亦即≤第1級或回復基準點狀態)，並從任何先前療法引起的任何不良事件中復原。
2. 於第一劑試驗藥物之前14天內曾接受sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療或於晚期肝細胞癌狀態下曾接受超過一種全身性抗癌藥物治療。
3. 過去6個月內曾發生食道或胃底靜脈曲張出血。
4. 身體檢查發現臨床顯著的腹水。
註：只有透過造影檢驗才偵測的到的腹水可被接受。
5. 根據造影檢查HCC侵犯主門靜脈分枝處的門靜脈 (Vp4)、下腔靜脈或心臟。
6. 過去6個月內曾於臨床確診為肝性腦病變。不允許納入使用rifaximin或乳果糖控制其肝性腦病變的受試者。
7. 曾接受實體器官或血液移植。
8. 在開始接受試驗藥物之前，曾接受晚期 (無法治癒) 狀態的HCC全身性治療，但sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療不在此限。
9. 已知對於pembrolizumab、其活性物質和/或其任何賦形劑有重度過敏 (≥第3級) 。(賦形劑清單請參見相關的試驗主持人手冊。)
10. 過去2年中，曾患有活性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療 (即：使用疾病調節藥物、皮質類固醇、或免疫抑制藥物)。補充療法 (例如：甲狀腺素、胰島素、或生理皮質類固醇補充療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足等) 不視為全身性治療。
11. 接受第一劑試驗藥物之前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受全身性類固醇療法或任何其他形式的免疫抑制療法。諮詢試驗委託者之後，可能可以使用生理劑量的皮質類固醇。
生理劑量的皮質類固醇定義如下：≤ 10 mg/天prednisone或同等劑量
12. 第一劑試驗藥物之前4週內曾接受肝臟局部區域性療法 (經導管化學栓塞[TACE]、經導管栓塞[TAE]、肝動脈灌注[HAI]、放射線、放射栓塞或消融術)。
受試者如果曾在最後一劑sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療和第一劑試驗藥物之間接受上述治療，則不符合資格。
13. 在第一劑試驗藥物前的4週內，曾接受肝臟或其他部位的重大手術。
14. 在第一劑試驗治療 (第1週期第1天) 前7天內，曾接受小型手術 (例如簡單切除、拔牙等)。
15. 開始療法前，尚未從任何介入治療的毒性及/或併發症中適當復原 (亦即≤第1級或回復基準點狀態)。
16. 已知於第一劑試驗治療之前3年內曾診斷出其他惡性腫瘤，但曾進行根治性治療的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，及/或曾進行根治性切除的原位癌除外。
17. 由當地試驗單位主持人評估具有中樞神經系統 (CNS) 轉移及/或癌性腦膜炎的病史，或任何相關證據。
18. 具有需要使用類固醇的 (非感染性) 肺炎病史，或目前感染肺炎。
19. 罹患需接受全身性治療的活動性感染。
20. 曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，包括接受透析，且經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
21. 已知罹患精神疾病或物質濫用，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。
22. 懷孕或正在哺乳，或預期將於試驗預定期間 (自第一劑試驗藥物開始，至接受最後一劑試驗治療後120天或以上[依當地規定而延長]) 懷孕或使人受孕。
23. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或含有針對其他刺激或協同抑制T細胞接受器的藥物治療(例如：CTLA-4, OX-40, CD137)，或如果受試者曾參與默克pembrolizumab臨床試驗。
24. 已知曾經感染人類免疫不全病毒 (HIV) (存在HIV 1/2抗體)。除非地方主管機關要求，否則不需要做HIV檢測。
25. 患有未治療的活動性B型肝炎。
註：B型肝炎獲控制 (已治療) 的受試者，如果符合下列條件，則可參與試驗：
在第一劑試驗藥物前至少四週，必須給予HBV抗病毒治療，且在第一劑試驗藥物前至少四週，HBV病毒量必須保持少於2000 IU/mL (104 copies/ml)。接受活性HBV療法且病毒量低於2000 IU/mL (10^4 copies/ml) 者，應在整個試驗治療期間維持使用相同的療法。
抗HBc (+) 以及HBsAg、抗HBs和HBV病毒量陰性的受試者，不需接受HBV預防治療，但如同上述，需要密切監測是否有再度活化。
26. 受試者患有慢性C型肝炎感染且HCV治療結束到開始試驗藥物治療期間小於四週。
註：HCV慢性感染且未治療或未完全治癒的受試者可允許加入試驗。
27. 預計開始試驗療法 (第1週期，第1天) 之前30天內曾接種活疫苗。
註：允許注射死病毒疫苗作為季節性流感疫苗；但鼻內流感疫苗 (例如：FluMist®) 為減毒性活疫苗，不得使用。
28. 無法接受磁振造影、三相式或顯影增強電腦斷層掃描以評估HCC之受試者。
若受試者符合下列任一條件，則不得參與此試驗：
1. 目前正參與或曾參與任何一項使用試驗藥物的試驗並已接受試驗療法、或是於接受第一劑試驗治療之前的4週內曾使用試驗裝置。在接受第一劑試驗治療前兩週內曾接受口服中藥/補充劑、或靜脈注射作為全身性抗癌治療的藥物。受試者也必須已從相關療法中復原(亦即≤第1級或回復基準點狀態)，並從任何先前療法引起的任何不良事件中復原。
2. 於第一劑試驗藥物之前14天內曾接受sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療或於晚期肝細胞癌狀態下曾接受超過一種全身性抗癌藥物治療。
3. 過去6個月內曾發生食道或胃底靜脈曲張出血。
4. 身體檢查發現臨床顯著的腹水。
註：只有透過造影檢驗才偵測的到的腹水可被接受。
5. 根據造影檢查HCC侵犯主門靜脈分枝處的門靜脈 (Vp4)、下腔靜脈或心臟。
6. 過去6個月內曾於臨床確診為肝性腦病變。不允許納入使用rifaximin或乳果糖控制其肝性腦病變的受試者。
7. 曾接受實體器官或血液移植。
8. 在開始接受試驗藥物之前，曾接受晚期 (無法治癒) 狀態的HCC全身性治療，但sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療不在此限。
9. 已知對於pembrolizumab、其活性物質和/或其任何賦形劑有重度過敏 (≥第3級) 。(賦形劑清單請參見相關的試驗主持人手冊。)
10. 過去2年中，曾患有活性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療 (即：使用疾病調節藥物、皮質類固醇、或免疫抑制藥物)。補充療法 (例如：甲狀腺素、胰島素、或生理皮質類固醇補充療法以治療腎上腺或腦下垂體功能不足等) 不視為全身性治療。
11. 接受第一劑試驗藥物之前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受全身性類固醇療法或任何其他形式的免疫抑制療法。諮詢試驗委託者之後，可能可以使用生理劑量的皮質類固醇。
生理劑量的皮質類固醇定義如下：≤ 10 mg/天prednisone或同等劑量
12. 第一劑試驗藥物之前4週內曾接受肝臟局部區域性療法 (經導管化學栓塞[TACE]、經導管栓塞[TAE]、肝動脈灌注[HAI]、放射線、放射栓塞或消融術)。
受試者如果曾在最後一劑sorafenib或oxaliplatin為基礎的化療和第一劑試驗藥物之間接受上述治療，則不符合資格。
13. 在第一劑試驗藥物前的4週內，曾接受肝臟或其他部位的重大手術。
14. 在第一劑試驗治療 (第1週期第1天) 前7天內，曾接受小型手術 (例如簡單切除、拔牙等)。
15. 開始療法前，尚未從任何介入治療的毒性及/或併發症中適當復原 (亦即≤第1級或回復基準點狀態)。
16. 已知於第一劑試驗治療之前3年內曾診斷出其他惡性腫瘤，但曾進行根治性治療的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌，及/或曾進行根治性切除的原位癌除外。
17. 由當地試驗單位主持人評估具有中樞神經系統 (CNS) 轉移及/或癌性腦膜炎的病史，或任何相關證據。
18. 具有需要使用類固醇的 (非感染性) 肺炎病史，或目前感染肺炎。
19. 罹患需接受全身性治療的活動性感染。
20. 曾經患有、或目前有證據顯示受試者患有任何症狀、接受任何療法或出現實驗室檢驗值異常，包括接受透析，且經負責治療之試驗主持人判定可能干擾試驗結果、妨礙受試者參與完整試驗、或參與試驗無法使受試者獲得最佳利益。
21. 已知罹患精神疾病或物質濫用，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。
22. 懷孕或正在哺乳，或預期將於試驗預定期間 (自第一劑試驗藥物開始，至接受最後一劑試驗治療後120天或以上[依當地規定而延長]) 懷孕或使人受孕。
23. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物或含有針對其他刺激或協同抑制T細胞接受器的藥物治療(例如：CTLA-4, OX-40, CD137)，或如果受試者曾參與默克pembrolizumab臨床試驗。
24. 已知曾經感染人類免疫不全病毒 (HIV) (存在HIV 1/2抗體)。除非地方主管機關要求，否則不需要做HIV檢測。
25. 患有未治療的活動性B型肝炎。
註：B型肝炎獲控制 (已治療) 的受試者，如果符合下列條件，則可參與試驗：
在第一劑試驗藥物前至少四週，必須給予HBV抗病毒治療，且在第一劑試驗藥物前至少四週，HBV病毒量必須保持少於2000 IU/mL (104 copies/ml)。接受活性HBV療法且病毒量低於2000 IU/mL (10^4 copies/ml) 者，應在整個試驗治療期間維持使用相同的療法。
抗HBc (+) 以及HBsAg、抗HBs和HBV病毒量陰性的受試者，不需接受HBV預防治療，但如同上述，需要密切監測是否有再度活化。
26. 受試者患有慢性C型肝炎感染且HCV治療結束到開始試驗藥物治療期間小於四週。
註：HCV慢性感染且未治療或未完全治癒的受試者可允許加入試驗。
27. 預計開始試驗療法 (第1週期，第1天) 之前30天內曾接種活疫苗。
註：允許注射死病毒疫苗作為季節性流感疫苗；但鼻內流感疫苗 (例如：FluMist®) 為減毒性活疫苗，不得使用。
28. 無法接受磁振造影、三相式或顯影增強電腦斷層掃描以評估HCC之受試者。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
16 人
-
全球人數
450 人
