胰臟癌

主要目的： (1)第I期 (Phase I) 針對腫瘤臨界可切除和不可切除之胰臟癌患者，依據藥物劑量限制毒性(DLTs)決定試驗藥品(EF-009)的最大耐受劑量(MTD)。 (2)第IIa期 (Phase IIa) 針對腫瘤臨界可切除和不可切除之胰臟癌患者，評估試驗藥品(EF-009)對整體存活期的影響。 次要目的： 針對腫瘤臨界可切除和不可切除之胰臟癌患者，評估試驗藥品(EF-009)的抗腫瘤療效、藥物動力學、及安全性。

EF-009

(Z)-n-butylidenephthalide

implant

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1. 主要評估指標
(1) 第I期 (Phase I):
評估試驗藥品(EF-009)藥物劑量限制毒性(DLTs)和最大耐受劑量(MTD)
<註> 在主要治療期的第一個21天中，大於等於33 %的受試者發生劑量限制毒性(DLTs)之組別的前一個劑量 定義為最大耐受劑量(MTD)。
(2) 第IIa期 (Phase IIa):
整體存活期(OS)
<註> 整體存活期定義為自給予試驗藥品(EF-009)至受試者死亡或是已知存活的最後一天。Kaplan-Meier存活分析將用於評估整體存活期，整體存活期將透過敘述性統計呈現。
2. 次要評估指標：
1)無惡化存活期(PFS)
<註> 無惡化存活期定義為自給予試驗藥品(EF-009)至受試者疾病惡化或死亡的時間，以先到者為準。
2)EF-009植入後受試者接受胰臟腫瘤切除手術的比例
<註> 手術後，組織或手術切除邊緣之腫瘤細胞殘餘程度(即R0、R1、R2)將被記錄並用作統計分析中的共變量。
3)EF-009植入後到進行胰臟腫瘤切除手術的時間
4)客觀反應率(ORR)
<註> 客觀反應率定義為受試者達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的比例。並將建立客觀反應率及其95 %信賴區間(雙尾)。
5)最佳反應率
<註> 最佳反應率定義為曾經評估過的腫瘤最佳療效反應。最佳反應頻率表將以敘述性統計呈現。
6)達到客觀腫瘤反應的時間
<註> 定義為自治療基準點到滿足完全緩解(CR)或部分緩解(PR)條件的第一天。在最終分析時未記錄完全緩解或部分緩解的受試者將被設限在其最後一次客觀腫瘤評估日，Kaplan-Meier存活分析將用於評估達到客觀腫瘤反應的時間，並將透過敘述性統計呈現。
7)腫瘤反應持續時間
<註> 腫瘤反應持續時間定義為自達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)條件的第一天到客觀疾病惡化的第一天或死亡。在最終分析時未記錄客觀疾病惡化的受試者將被設限在其最後一次客觀腫瘤評估日，Kaplan-Meier存活分析將用於評估腫瘤反應持續時間，腫瘤反應持續時間將以敘述性統計呈現。
8)生活品質變化: 自療效評估基準值至每次回診皆以EORTC QLQ-C30 v3.0評估量評估生活品質變化
3. 安全性評估指標：
1)實驗室檢驗值的變化(自第一次就診到後續每次回診)
2)評估試驗期間發生的不良反應
3)評估身體檢查資料的變化(自第一次就診到後續每次回診)
4)評估生命徵象資料的變化(自第一次就診到後續每次回診)
5)評估心電圖檢查資料，包括PR、QRS、QT、QTc、及RR間期的變化(自第一次就診到後續每次回診)
4. 藥物動力學評估指標：
1)測量(Z)-n-Butylidenephthalide ((Z)-BP)及其代謝物(Z)-BP-OH、Bis (P-Carboxyphenoxy) Propane (CPP)、和Sebacic Acid (SA)的下列藥物動力學參數：
2)最大或峰值濃度(Cmax)
3)達到峰值濃度時間(Tmax)
4)時間零至最終測量點之曲線下總面積(AUC0-t)
5)時間零至無限大之曲線下總面積(AUC0-inf)
6)半衰期(T1/2)。

1. 主要納入條件：
(1) 受試者年齡為18歲以上的成年人
(2) 受試者已被細胞學、組織學、或病理學上診斷為胰臟癌
註：外分泌和內分泌胰臟癌的所有組織學亞型均可納入試驗研究
(3) 受試者經試驗主持人與臨床試驗機構中指定的放射科醫師和外科醫生協商評估為罹患腫瘤臨界可切除或不可切除之胰臟癌
一、腫瘤臨界可切除的標準列舉如下：
a. 無腫瘤遠端轉移；
b. 遭腫瘤侵犯的上腸繫膜靜脈(SMV)與肝門靜脈(PV)發生或不發生管腔夾擠和狹窄；
c. 雖有小段靜脈閉塞，但在閉塞的近端和遠端具有適當長度的血管，可以安全切除和重建；
d. 胃十二指腸動脈(GDA)直至肝動脈(HA)被腫瘤呈小段包圍，或腫瘤直接相鄰肝動脈，但不延伸至腹腔動脈(CA)；並且
e. 腫瘤與上腸繫膜動脈(SMA)接觸的範圍不超過SMA之180°圓周長
二、腫瘤臨界不可切除的標準列舉如下：
a. 動脈：
頭部和鈎突：
1)實體腫瘤接觸上腸繫膜動脈(SMA)的範圍超過SMA之180°圓周長
2)實體腫瘤接觸腹腔動脈(CA)的範圍超過CA之180°圓周長
體部和尾部：
3)實體腫瘤接觸上腸繫膜動脈(SMA)或腹腔動脈(CA)的範圍超過SMA或CA之180°圓周長
4)實體腫瘤接觸腹腔動脈(CA)以及侵犯主動脈
b. 靜脈：
頭部和鈎突：
1)由於腫瘤侵犯或閉塞(可能歸因於腫瘤或血栓)導致上腸繫膜靜脈(SMV)和肝門靜脈(PV)無法重建
2)腫瘤已透過最近端空腸分支進入上腸繫膜靜脈(SMV)
體部和尾部：
1)由於腫瘤侵犯或閉塞(可能歸因於腫瘤或血栓)導致上腸繫膜靜脈(SMV)和肝門靜脈(PV)無法重建
(4) 受試者的ECOG評估量表分數必須小於等於1
(5) 受試者符合條件且能夠參與研究，並通過簽署書面知情同意書接受進入臨床試驗
(6) 受試者在使用試驗藥品之前必須從先前全身治療的毒性中恢復(以CTCAE v5.0評估為0級或1級，可納入小於等於2級之脫髮)，並且在篩選和使用試驗藥品之前具有足夠的造血、肝、和腎功能
1)血紅素濃度為每100毫升8公克以上
2)嗜中性球絕對計數為每微升1,500顆以上
3)淋巴球絕對計數為每微升1,000顆以上
4)血小板數量為每微升100,000顆以上
5)總白血球數量為每微升3,000顆以上
6)凝血測試小於1.5倍正常值上限(凝血酶原時間[PT]，部分凝血活酶時間[APTT]，國際標準化比率[INR] < 1.5×ULN)
7)總膽紅素小於等於1.5倍正常值上限
8)天門冬胺酸轉胺酶(AST)/血清穀胺酸草醯乙酸轉胺酶(SGOT)/丙胺酸轉胺酶(ALT)/血清穀胺酸丙酮酸轉胺酶(SGPT)小於等於3倍正常值上限
9)腎絲球過濾速率(eGFR)大於等於每分鐘60 mL (採用MDRD方法)
eGFR = 175 x (標準化血清肌酸酐)-1.154 x (年齡)-0.203 x (0.742，如果為女性) x (1.210如果為非裔美國人)
(7) 受試者同意在篩選診當日後到療程第21天內不使用含有當歸的食品補充劑或飲食
(8) 受試者不論性別若具有生育能力，皆必須在植入試驗藥品(EF-009)治療後避孕至少四週，若為女性，計算方式從青春期開始至停經後2年，有效之避孕方法詳列如下：
1)完全避免性行為(當這符合您的首選和通常的生活方式時)，安全期(排卵後)避孕法、徵狀基本體溫法、及體外射精法並不屬於可接受的避孕方法
2)女性受試者於服用試驗藥品至少6週前已進行女性絕育手術(雙側卵巢切除手術伴隨或不伴隨子宮切除手術)或輸卵管結紮手術。若只有進行卵巢切除手術而沒有進行子宮切除手術的女性受試者，必須經由荷爾蒙的量確認已無法懷孕
3)男性受試者於篩選診次至少6個月前已進行男性輸精管結紮。對女性受試者而言，男性伴侶須為已結紮且唯一之伴侶
4)以下三類避孕方式中選擇兩項組合使用(a+b, a+c, or b+c)：
a. 調控荷爾蒙量的避孕方式：口服、注射、或植入等方式(失敗率需小於百分之一)，例如口服避孕藥、陰道內環、或經皮膚吸收之荷爾蒙避孕方式
b. 子宮內避孕器(IUD)或子宮內節育系統(IUS)
c. 阻隔性避孕方式：保險套或避孕隔膜(與殺精子的泡沫、凝膠、薄膜、乳液、或陰道栓劑等合併使用)
2. 主要排除條件：
(1) 受試者在給予試驗藥品(EF-009)的前4週內參與過其他試驗研究
(2) 受試者已知或懷疑對試驗藥品(EF-009)或其賦型劑過敏
(3) 受試者若接受手術，則生命機能會被明顯影響
(4) 受試者為胰臟癌遠端轉移或復發的患者
(5) 受試者有其他嚴重的和(或)會危及生命的疾病且評估生命週期小於12個月
(6) 受試者本身具有免疫受損病症、已知具有自體免疫疾病、或是人類免疫缺陷病毒(HIV)呈血清陽性反應
(7) 受試者會因為醫療、社會、或心理等因素的干擾而影響試驗的遵從性
(8) 受試者有持續性且與研究適應症無關的中度至重度器官功能損傷，導致無法評估試驗藥品安全性、有效性、或併用化學治療
(9) 受試者為女性患者且處於哺乳期、懷孕期、或計畫懷孕