計劃書編號AC-054-302
2009-04-01 - 2011-03-31
Phase III
終止收納2
ICD-10I60.00
未明示側性頸動脈虹吸和分叉創傷性蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.01
右側頸動脈虹吸和分叉創傷性蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.02
左側頸動脈虹吸和分叉創傷性蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.10
未明示側性大腦中動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.11
右側大腦中動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.12
左側大腦中動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.20
未明示側性前交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.21
右側前交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.22
左側前交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.30
未明示側性後交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.31
右側後交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血右
ICD-10I60.32
左側後交通動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.4
基底動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.50
未明示側性椎動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.51
右側椎動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.52
左側椎動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.6
其他顱內動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.7
未明示顱內動脈非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.8
其他非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-10I60.9
非創傷性蜘蛛網膜下腔出血
ICD-9430
蜘蛛網膜下腔出血
CONSCIOUS-3 (用Clazosentan防止蛛網膜下腔出血後神經缺血和梗塞的發生)
-
試驗申請者
科懋生物科技股份有限公司
-
試驗委託 / 贊助單位名稱
科懋生物科技股份有限公司 (受託於ACTELION Pharmaceuticals, Switzerland)
-
臨床試驗規模
多國多中心
-
更新日期
2025/08/20
試驗主持人及試驗醫院
適應症
Overcome Neurological Ischemia and Infarction occurring after aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage
防止動脈瘤性蜘蛛網膜下腔出血後神經缺血和梗塞的發生
試驗目的
旨在評估Clazosentan對於動脈瘤性蛛網膜下腔出血且以血管內彈簧圈栓塞治療的成人病患，在降低其腦血管痙攣相關的發病率及所有原因的死亡率方面的有效性和安全性。
主要目標
•證明對於動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)後用血管內彈簧圈栓塞治療過的患者，如使用至少一劑clazosentan (5或15 mg/h)，能減少出血後6週內腦血管痙攣方面的發病率和各種原因所導致的死亡率。
次要目標
•證明對於動脈瘤性蛛網膜下腔出血後用血管內彈簧圈栓塞治療過的患者，如使用至少一劑clazosentan (5或15 mg/h)，能改善其第12週的臨床恢復程度評量。評量方式為二分式轉歸評估表（擴充版[GOSE]）。
•對於動脈瘤性蛛網膜下腔出血後用血管內彈簧圈栓塞治療過的患者，評估出血後第6週時clazosentan對總阻塞量有何影響，以及評估對主要試驗指標的各個組成因素的影響。
•評估clazosentan的安全性和藥物耐受度。
藥品名稱
Clazosnetan/AXV-034343
主成份
Clazosentan
劑型
濃縮輸注液
劑量
2.5%w/v, 25mg/ml
評估指標
主要指標
aSAH後六週內發生腦血管痙攣相關的發病率，和所有因素導致的死亡率，定義如下列任一點：
1. 死亡（任何原因）
2. 因腦血管痙攣而新發生的腦阻塞，不論其為主要致因或相關促成致因，或未判定完全是因血管痙攣以外的因素（例如顱內出血所導致的損害、動脈瘤血管內彈簧圈栓塞手術、主要傷害、或腦室引流腦軟化症）*。
在本文中，新發生的腦阻塞指的是於進入試驗前的基礎檢驗不存在的腦阻塞，和基礎檢驗時就存在、但經CEC臨床醫師證實在aSAH後六週內明確惡化的腦阻塞。
3. 延時缺血性神經功能缺損(DIND)，其起因是腦血管痙攣為主要致因或相關促成致因、或未判定完全是因血管痙攣以外的因素（例如腦水腫、癲癇等）*。
a) DIND的定義，在可用神經學量表評估的受試者為：
o 在修正版格拉斯哥昏迷指數 (mGCS)上得分減少兩分以上，或在簡式國家健康研究中心中風量表（abbrev. NIHSS）得分增加兩分以上，且維持兩小時以上。
b) DIND的定義，在不可用神經學量表評估的受試者為：
o 因合理因素而啟動的有效救援治療（何為合理因素和有效救援治療，詳細說明參閱試驗計劃書3.8.1.1節）。
腦血管痙攣是否導致DIND的評估，是以CTA或DSA上有無腦血管痙攣為基礎（但並非唯一評估）。
4. 腦血管痙攣經血管造影（DSA或CTA）*確認存在的情況下，使用有效救援治療（本指標的構成和合格的救援治療列表，詳細說明參閱試驗計劃書3.8.1.節）。
*由獨立的重要事件委員會(CEC)來判定受試者是否符合主要試驗指標及其個別的發病因素。
在安慰劑組中，aSAH後六週內與血管痙攣相關的發病率和所有起因的死亡率，預期為35%。而在接受至少一劑用藥的組內，應表現出相對危險減少30%的療效（也就是從35%降到24.5%）。
因基準WFNS級別對發病率／死亡率指標有一個預期值，所以在主要分析裡已對本變數進行過調整。
次要評估指標
次要評估指標的順序是按照其臨床相關性排列。
• aSAH後第12週的延伸轉歸評分(GOSE)，分為良好（評分> 4）和不佳（評分< 4）兩種結果。
• aSAH後第6週因任何病源學而發生的新生腦阻塞總量，從CEC評估推斷，並根據以下類別分類：0（即沒有阻塞）到< 5 cm3, 5–30 cm3, > 30–70 cm3, > 70–100 cm3, > 100 cm3。新生的腦阻塞指的是，基礎檢驗時不存在的腦阻塞，和基礎檢驗時存在、但經CEC臨床醫師確認在aSAH後六週內明確惡化的腦阻塞。新生成腦阻塞的總量定義為，新生成和惡化之腦阻塞的總量。
• 死亡發生率和個別發病因素之主要綜合評估指標，如CEC所判定（意即新生成腦阻塞、DIND、確認有腦血管痙攣後所施行之有效救援治療）。
探測評估指標
• aSAH 後第12週的GOSE評分(1–8)。
• aSAH 後第12週的改良式Rankin中風等級(mRS) 評分(0–6) 。
• aSAH 後第12週的mRS二分為良好（評分 3）和不佳（評分 3）兩種結果。
• aSAH 後第12週死亡／失能（GOSE的不佳結果定義為評分 4）的原因（不論腦血管痙攣相關與否），由CEC判定。
• aSAH 後第12週的認知狀態，以認知狀態電話訪問(TICS)分數（範圍為0-41）來測量。
其他由臨床資料庫所推測的探測評估指標，可以在資料驅動的考量基礎上進行分析。
aSAH後六週內發生腦血管痙攣相關的發病率，和所有因素導致的死亡率，定義如下列任一點：
1. 死亡（任何原因）
2. 因腦血管痙攣而新發生的腦阻塞，不論其為主要致因或相關促成致因，或未判定完全是因血管痙攣以外的因素（例如顱內出血所導致的損害、動脈瘤血管內彈簧圈栓塞手術、主要傷害、或腦室引流腦軟化症）*。
在本文中，新發生的腦阻塞指的是於進入試驗前的基礎檢驗不存在的腦阻塞，和基礎檢驗時就存在、但經CEC臨床醫師證實在aSAH後六週內明確惡化的腦阻塞。
3. 延時缺血性神經功能缺損(DIND)，其起因是腦血管痙攣為主要致因或相關促成致因、或未判定完全是因血管痙攣以外的因素（例如腦水腫、癲癇等）*。
a) DIND的定義，在可用神經學量表評估的受試者為：
o 在修正版格拉斯哥昏迷指數 (mGCS)上得分減少兩分以上，或在簡式國家健康研究中心中風量表（abbrev. NIHSS）得分增加兩分以上，且維持兩小時以上。
b) DIND的定義，在不可用神經學量表評估的受試者為：
o 因合理因素而啟動的有效救援治療（何為合理因素和有效救援治療，詳細說明參閱試驗計劃書3.8.1.1節）。
腦血管痙攣是否導致DIND的評估，是以CTA或DSA上有無腦血管痙攣為基礎（但並非唯一評估）。
4. 腦血管痙攣經血管造影（DSA或CTA）*確認存在的情況下，使用有效救援治療（本指標的構成和合格的救援治療列表，詳細說明參閱試驗計劃書3.8.1.節）。
*由獨立的重要事件委員會(CEC)來判定受試者是否符合主要試驗指標及其個別的發病因素。
在安慰劑組中，aSAH後六週內與血管痙攣相關的發病率和所有起因的死亡率，預期為35%。而在接受至少一劑用藥的組內，應表現出相對危險減少30%的療效（也就是從35%降到24.5%）。
因基準WFNS級別對發病率／死亡率指標有一個預期值，所以在主要分析裡已對本變數進行過調整。
次要評估指標
次要評估指標的順序是按照其臨床相關性排列。
• aSAH後第12週的延伸轉歸評分(GOSE)，分為良好（評分> 4）和不佳（評分< 4）兩種結果。
• aSAH後第6週因任何病源學而發生的新生腦阻塞總量，從CEC評估推斷，並根據以下類別分類：0（即沒有阻塞）到< 5 cm3, 5–30 cm3, > 30–70 cm3, > 70–100 cm3, > 100 cm3。新生的腦阻塞指的是，基礎檢驗時不存在的腦阻塞，和基礎檢驗時存在、但經CEC臨床醫師確認在aSAH後六週內明確惡化的腦阻塞。新生成腦阻塞的總量定義為，新生成和惡化之腦阻塞的總量。
• 死亡發生率和個別發病因素之主要綜合評估指標，如CEC所判定（意即新生成腦阻塞、DIND、確認有腦血管痙攣後所施行之有效救援治療）。
探測評估指標
• aSAH 後第12週的GOSE評分(1–8)。
• aSAH 後第12週的改良式Rankin中風等級(mRS) 評分(0–6) 。
• aSAH 後第12週的mRS二分為良好（評分 3）和不佳（評分 3）兩種結果。
• aSAH 後第12週死亡／失能（GOSE的不佳結果定義為評分 4）的原因（不論腦血管痙攣相關與否），由CEC判定。
• aSAH 後第12週的認知狀態，以認知狀態電話訪問(TICS)分數（範圍為0-41）來測量。
其他由臨床資料庫所推測的探測評估指標，可以在資料驅動的考量基礎上進行分析。
主要納入條件
主要納入條件
1.18到75歲（內含）之間的男性和女性。
2.以血管造影術（數位減影血管攝影[DSA]或電腦斷層血管攝影[CTA]，由研究員評估）確認有囊狀動脈瘤破裂、且該破裂的囊狀動脈瘤已成功地*以血管內彈簧圈栓塞處理的病患。須能知道動脈瘤破裂的時間，或能合理推估出一個大致上正確的破裂時間。
3.進行血管內彈簧圈栓塞手術前的評量為世界神經外科聯盟(WFNS) 一到四級，且手術後並無惡化到五級（以格拉斯哥昏迷指數[GCS]為準）†。
4.於進入試驗前的電腦斷層掃描上顯示出任何厚血塊（短徑 4 mm）的病患（由研究員評估）。
5.有懷孕能力的婦女其血清驗孕必須呈現陰性，且必須在結束試驗藥品的使用後12週內以可靠的方式避孕。
6.必須在進行任何試驗指定的程序和隨機分配之前，取得病患或其法定代理人簽署的受試者同意書。
* 手術成功的定義為，在進行該手術之後，DSA顯示線圈置入完整或妥善（意即，填入彈簧材質的體積超過動脈瘤體積的50%，由研究員評估），且受試者在aSAH後12週內沒有安排對該破裂的動脈瘤進行第二次手術。
†P受試者必須在做血管內彈簧圈栓塞手術前做WFNS級別評估。受試者如因手術後需要一段時間的持續鎮靜（例如，顱內壓力[ICP]過高或不穩定 ）而無法做術後的WFNS評估，仍可以納入本試驗，條件是手術後12小時內、隨機分配之前須做電腦斷層掃描，以排除與手術相關的大梗塞。
主要排除條件
1.因囊狀動脈瘤以外的原因（例如外傷，或紡錘狀或感染性動脈瘤破裂）發生蛛網膜下腔出血 (SAH)的病患。
2.動脈瘤巨大（高或寬 25 mm）的病患。
3.病患有腦室內或顱內積血，但沒有蛛網膜下腔積血，或是只有薄血塊（短徑 < 4 mm）。
4.血管內彈簧圈栓塞手術前的血管造影上顯示有腦血管痙攣（由研究員評估）。（術中的腦血管痙攣非排除條件）
5.病患在血管內彈簧圈栓塞手術進行中發生重大併發症，例如顱內大出血、顱內血栓性血栓症、線圈移位、動脈瘤穿孔或破裂、動脈剝離、重大的動脈阻斷、大型區域性的腦梗塞（定義為超過血管分佈的1/3）、或是術後有新的重大神經功能缺損（例如動脈瘤線圈手術後半身癱瘓或失語症持續12小時以上）*。
6.病患破裂的動脈瘤以前有用夾的方式處理過（不論是否成功）。
7.病患所使用的線圈材質未經當地的衛生主管機關認可。
8.使用液態栓塞的動脈瘤治療或分流裝置。
9.病患有數個動脈瘤，以致破裂的動脈瘤難以確切辨認，且並非所有動脈瘤都經過線圈手術的處理。
10.病患沒有做手術完成時的DSA。
11.病患計畫在隨機分配之後、aSAH後12週內對其任一動脈瘤進行處理的手術。
12.動脈瘤破裂後56小時內無法開始使用試驗藥品的病患。
13.在篩選時就已經知道無法配合某些追蹤、或計畫書要求之影像評估的病患。
14.病患有難以治療的低血壓（收縮壓(SBP) 90 mmHg)。
15.病患有吸入性肺炎。
16.病患在進行隨機分配時，患有肺水腫或需要強心治療的嚴重心臟衰竭。
17.任何嚴重或不穩定的伴隨症狀或疾病（例如影響力已知的神經功能缺損、癌症、血液或冠狀動脈疾病），或慢性症狀（例如精神障礙），以致研究員認為會影響試驗藥品的安全性或效力的評量。
18.重大的腎臟疾病，其定義為當地實驗室檢驗的血漿肌酸酐 2.5 mg/dL (221 mol/l) ；重大的肝臟及疾病，其定義為當地實驗室檢驗的總膽紅素 2倍ULN (Upper Limit of Normal) 和/或確診或臨床上可疑的肝硬化。
19.正在使用i.v. nimodipine或i.v. nicardipine的病患，必須在試驗治療的至少四個小時前開始停藥。
20.計劃給予試驗藥品之前的24小時以內用過i.v. fasudil的病患。
21.病患如在入院前兩週內開始使用statins，必須在開始使用試驗藥品之前停藥。
22.正在使用cyclosporin A或其他calcineurin化學分子抑制劑（例如tacrolimus）的病患，或在進行隨機分配時已知道將會在注射試驗藥品的期間開始使用這些藥物的病患。
23.病患在隨機分配之前28天內、或是已經加入本次試驗後使用了某種試驗藥品，包括試驗的線圈材料。曾參加Conscious-2 Study的病人亦予以排除。
24.不太可能配合計畫內容的病患（例如無法回來進行追蹤回診）。
25.已知對其他內皮細胞接受器拮抗劑(endothelin receptor antagonists)會發生過敏反應。
26.目前對酒精或藥物有濫用或依賴之狀況的病患。
* 排除條件第五項的進一步說明：
「大型區域性梗塞」指的是，在血管內彈簧圈栓塞手術或術後立即發現的梗塞（意即，對疑似腦阻塞或其他併發症做了電腦斷層）。這並不表示計畫書中為了將病人隨機分配而需要的電腦斷層掃描，須等術後24-48小時才可進行。
1.18到75歲（內含）之間的男性和女性。
2.以血管造影術（數位減影血管攝影[DSA]或電腦斷層血管攝影[CTA]，由研究員評估）確認有囊狀動脈瘤破裂、且該破裂的囊狀動脈瘤已成功地*以血管內彈簧圈栓塞處理的病患。須能知道動脈瘤破裂的時間，或能合理推估出一個大致上正確的破裂時間。
3.進行血管內彈簧圈栓塞手術前的評量為世界神經外科聯盟(WFNS) 一到四級，且手術後並無惡化到五級（以格拉斯哥昏迷指數[GCS]為準）†。
4.於進入試驗前的電腦斷層掃描上顯示出任何厚血塊（短徑 4 mm）的病患（由研究員評估）。
5.有懷孕能力的婦女其血清驗孕必須呈現陰性，且必須在結束試驗藥品的使用後12週內以可靠的方式避孕。
6.必須在進行任何試驗指定的程序和隨機分配之前，取得病患或其法定代理人簽署的受試者同意書。
* 手術成功的定義為，在進行該手術之後，DSA顯示線圈置入完整或妥善（意即，填入彈簧材質的體積超過動脈瘤體積的50%，由研究員評估），且受試者在aSAH後12週內沒有安排對該破裂的動脈瘤進行第二次手術。
†P受試者必須在做血管內彈簧圈栓塞手術前做WFNS級別評估。受試者如因手術後需要一段時間的持續鎮靜（例如，顱內壓力[ICP]過高或不穩定 ）而無法做術後的WFNS評估，仍可以納入本試驗，條件是手術後12小時內、隨機分配之前須做電腦斷層掃描，以排除與手術相關的大梗塞。
主要排除條件
1.因囊狀動脈瘤以外的原因（例如外傷，或紡錘狀或感染性動脈瘤破裂）發生蛛網膜下腔出血 (SAH)的病患。
2.動脈瘤巨大（高或寬 25 mm）的病患。
3.病患有腦室內或顱內積血，但沒有蛛網膜下腔積血，或是只有薄血塊（短徑 < 4 mm）。
4.血管內彈簧圈栓塞手術前的血管造影上顯示有腦血管痙攣（由研究員評估）。（術中的腦血管痙攣非排除條件）
5.病患在血管內彈簧圈栓塞手術進行中發生重大併發症，例如顱內大出血、顱內血栓性血栓症、線圈移位、動脈瘤穿孔或破裂、動脈剝離、重大的動脈阻斷、大型區域性的腦梗塞（定義為超過血管分佈的1/3）、或是術後有新的重大神經功能缺損（例如動脈瘤線圈手術後半身癱瘓或失語症持續12小時以上）*。
6.病患破裂的動脈瘤以前有用夾的方式處理過（不論是否成功）。
7.病患所使用的線圈材質未經當地的衛生主管機關認可。
8.使用液態栓塞的動脈瘤治療或分流裝置。
9.病患有數個動脈瘤，以致破裂的動脈瘤難以確切辨認，且並非所有動脈瘤都經過線圈手術的處理。
10.病患沒有做手術完成時的DSA。
11.病患計畫在隨機分配之後、aSAH後12週內對其任一動脈瘤進行處理的手術。
12.動脈瘤破裂後56小時內無法開始使用試驗藥品的病患。
13.在篩選時就已經知道無法配合某些追蹤、或計畫書要求之影像評估的病患。
14.病患有難以治療的低血壓（收縮壓(SBP) 90 mmHg)。
15.病患有吸入性肺炎。
16.病患在進行隨機分配時，患有肺水腫或需要強心治療的嚴重心臟衰竭。
17.任何嚴重或不穩定的伴隨症狀或疾病（例如影響力已知的神經功能缺損、癌症、血液或冠狀動脈疾病），或慢性症狀（例如精神障礙），以致研究員認為會影響試驗藥品的安全性或效力的評量。
18.重大的腎臟疾病，其定義為當地實驗室檢驗的血漿肌酸酐 2.5 mg/dL (221 mol/l) ；重大的肝臟及疾病，其定義為當地實驗室檢驗的總膽紅素 2倍ULN (Upper Limit of Normal) 和/或確診或臨床上可疑的肝硬化。
19.正在使用i.v. nimodipine或i.v. nicardipine的病患，必須在試驗治療的至少四個小時前開始停藥。
20.計劃給予試驗藥品之前的24小時以內用過i.v. fasudil的病患。
21.病患如在入院前兩週內開始使用statins，必須在開始使用試驗藥品之前停藥。
22.正在使用cyclosporin A或其他calcineurin化學分子抑制劑（例如tacrolimus）的病患，或在進行隨機分配時已知道將會在注射試驗藥品的期間開始使用這些藥物的病患。
23.病患在隨機分配之前28天內、或是已經加入本次試驗後使用了某種試驗藥品，包括試驗的線圈材料。曾參加Conscious-2 Study的病人亦予以排除。
24.不太可能配合計畫內容的病患（例如無法回來進行追蹤回診）。
25.已知對其他內皮細胞接受器拮抗劑(endothelin receptor antagonists)會發生過敏反應。
26.目前對酒精或藥物有濫用或依賴之狀況的病患。
* 排除條件第五項的進一步說明：
「大型區域性梗塞」指的是，在血管內彈簧圈栓塞手術或術後立即發現的梗塞（意即，對疑似腦阻塞或其他併發症做了電腦斷層）。這並不表示計畫書中為了將病人隨機分配而需要的電腦斷層掃描，須等術後24-48小時才可進行。
試驗計畫預計收納受試者人數
-
台灣人數
20 人
-
全球人數
1470 人
