KRasG12C 突變之晚期或轉移性實質腫瘤

本試驗的目的，為瞭解多種 D-1553 劑量用於實質癌症腫瘤患者的安全性、耐受性和血中濃度。

D-1553

D-1553

Tablets
Tablets

50
200

第 1 期指標
主要指標
- 不良事件 (AE) 的類型、發生率、嚴重程度（依據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準 [NCI CTCAE] 第 5.0 版分級）、原因和發生時間
- DLT 的發生率
次要指標
- D-1553 的 PK 參數（時間 0-t 的曲線下面積 [AUC0-t]、時間 0-無限久的曲線下面積 [AUCinf]、平均滯留時間 [MRT]、最高濃度 [Cmax]、達到最高濃度的時間 [tmax]、最低濃度 [Cmin]、半衰期 [t½]、穩定態的分佈體積/生體可用率 [Vdss/F] 和清除率/生體可用率 [CL/F]）
- 依據實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的整體反應率（ORR，即完全反應 [CR] + 部分反應 [PR]）、疾病控制率（DCR，即[CR + PR + 穩定疾病 (SD)]）、無惡化存活期 (PFS) 與反應持續時間 (DOR)
第 2 期指標
主要指標
- ORR (CR + PR)
次要指標
- 依據 RECIST 第 1.1 版評估的 DCR (CR + PR + SD)、PFS、DOR 和整體存活期 (OS)
- AE 的類型、發生率、嚴重程度（依據 NCI CTCAE 第 5.0 版分級）、原因和發生時間D-1553 的 PK 參數

納入條件：
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格參與本試驗：
1. 受試者必須充分獲知自己的疾病和試驗計畫書的試驗性質（包括可預期的風險及可能的副作用），並且必須已簽署符合主管機關和倫理準則、且由人體試驗委員會 (IRB)／獨立倫理委員會 (IEC) 核准的受試者同意書，及註明日期，也必須在執行任何試驗計畫書相關程序或檢測之前提供此同意書。
2. 受試者於簽署知情同意時為年滿 18 歲的男性或女性。
3. 受試者必須願意且能夠遵守所有排定的回診、治療、實驗室檢測，能夠口服藥物並接受試驗的其他要求。
4. 受試者患有經組織學證實的局部晚期、無法切除和／或轉移性實質腫瘤。
5. 受試者的腫瘤組織或血液、肋膜積液或含有癌細胞或去氧核糖核酸的其他檢體中，帶有 KRasG12C 突變。第 1 期受試者可使用過去當地實驗室的檢測結果（在本試驗之前最長 5 年內）。
6. 受試者患有晚期或轉移性實質腫瘤，且無可用的標準治療，或者受試者對現有標準治療反應不佳或無法耐受。
7. 受試者患有依據實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版的可測量疾病。有關第 1 期部分，也接受患有依據 RECIST 第 1.1 版之可評估疾病的受試者。
8. 第 1 期受試者的美國東岸癌症臨床試驗合作組織 (ECOG) 體能狀態必須為第 0 級或 ≤ 第 2 級。
9. 受試者具有足夠的血液功能，定義如下：
- 血小板計數≧ 100 × 109/L
- 血紅素濃度 ≧ 8.0 g/dL
- 絕對嗜中性白血球數≧ 1.5 × 109/L
10. 受試者具有足夠的腎功能，定義為使用修訂版 Cockroft-Gault 公式或其他機構標準公式計算的肌酸酐清除率 ≧ 60 mL/min，或肌酸酐 ≦ 1.5 × 正常值上限。
11. 受試者具有足夠的肝功能，定義如下：
- 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 濃度 ≦3 × 正常值上限（如果有肝臟轉移，則為 ≦ 5 × 正常值上限）
- 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 濃度 ≦ 3 × 正常值上限（如果有肝臟轉移，則為 ≦ 5 × 正常值上限）
- 總膽紅素≦ 1.5 × 正常值上限（不適用於患有吉伯特氏症候群的受試者）
12. 受試者具有足夠的凝血功能，定義為凝血酶原時間和部分凝血活酶時間 ≦ 1.5 × 正常值上限。有關接受抗凝血療法的受試者，應以國際標準化比值 (INR) 取代凝血活酶原時間，且應在抗凝血療法的目標範圍內。
13. 自簽署知情同意起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 90 天內，具生育能力的女性必須同意禁慾或使用有效的避孕方法。可接受的避孕法包括：口服、注射式或植入式荷爾蒙避孕法；子宮內避孕器或子宮內避孕系統；含殺精劑之保險套或避孕帽（避孕隔膜或子宮頸／陰道穹窿帽）。
- 具生育能力的女性受試者指的是符合下列條件的任何女性，不論性傾向為何：a) 未以諸如輸卵管結紮、子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術之程序進行手術絕育；或 b) 至少連續 12 個月未自然停經（即：過去連續 12 個月內的任何時候曾有月經）。
14. 自簽署知情同意起、參與試驗期間及直至最後一劑試驗藥物後 90 天內，男性受試者必須同意禁慾、已手術絕育，或同意使用一種有效避孕方法。有效避孕法包括：a) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用荷爾蒙避孕劑或子宮內避孕器（自給藥前至少 4 週開始使用）；b) 同時使用保險套，以及女性伴侶使用含殺精劑之避孕隔膜或子宮頸／陰道穹窿帽。

排除條件：
受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
1. 受試者在下列時間範圍內曾接受抗癌或試驗性藥物治療：
a. 曾接受對於 KRasG12C 突變具專一性的抑制劑治療，例如 AMG 510、MRTX849、LY3499446 和 GDC-6036。
b. 在接受第一劑試驗治療前 14 天或 3 個半衰期（以時間較短者為準）內，曾接受任何抗癌療法（包括化療、標靶療法、免疫療法等）或任何其他試驗性藥物療法。
2. 受試者患有不穩定或惡化的中樞神經系統轉移。若臨床上穩定，可允許納入具有腦部轉移病史的受試者。有關曾接受皮質類固醇治療的受試者，必須在接受第一劑試驗治療前停用皮質類固醇至少 3 週。有關接受抗癲癇治療的受試者，其藥物必須使用穩定劑量至少 2 週。在納入前，應依據使用或未使用顯影劑的磁振造影，證實並無中樞神經系統轉移惡化的證據（如果無法使用磁振造影，可接受使用電腦斷層）。腦部磁振造影或電腦斷層應在最後一次腦部放射治療（若有）至少 4 週後進行。
3. 受試者患有急性心肌梗塞、重度／不穩定型心絞痛；或者患有紐約心臟協會功能性分級第 2 級或以上的心臟功能不全。
4. 根據心電圖三次測量，受試者休息時的 QT 間期使用 Fridericia 公式校正 (QTcF)，表現出延長，其中平均校正後 QT (QTc) 間期 > 480 msec。
5. 受試者在納入前 12 個月內曾患有中風或其他重度腦血管疾病。
6. 受試者患有間質性肺部疾病或任何活動性全身性感染，包括但不限於嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2) 感染。
7. 受試者有物質濫用或醫療、心理或社交情況的任何病史或證據，依據試驗主持人的判定，可能干擾參與試驗或試驗結果評估。
8. 受試者的胃腸道功能有受損或患有胃腸道疾病，而可能顯著改變口服藥物的吸收或代謝。
9. 受試者於先前抗癌療法引起毒性尚未緩解，定義為尚未緩解至美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 第 5.0 版 ≦ 第 1 級（周邊神經病變為 ≦ 第 2 級）的毒性（掉髮除外）。
10. 受試者在給予試驗治療前 4 週內曾接受重大手術，或者在給予試驗治療前 2 週內接受最後一劑的緩和性放射療法。
11. 受試者目前正在接受或計畫接受之藥物已知為
a. CYP3A4、CYP2B6、OATP1B1、OATP1B3 和 OAT1 受質、
b. CYP3A4 誘導劑或抑制劑，或者
c. P 醣蛋白強效抑制劑。
12. 受試者懷孕或正在哺乳。